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Última actualización: 14/10/2019
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Casassus B. France investigates drug trial disaster
The Lancet (Lancet)
23 de enero 2016
Volumen 387 nº 10016 página(s) 326

En el curso de un ensayo en fase I con un nuevo fármaco inhibidor de la hidrolasa de ácidos grasos, falleció un voluntario y otros cinco están hospitalizados; al parecer tres de ellos tendrán secuelas neurológicas irreversibles. El fármaco se administraba por vía oral.

Se han conocido varios detalles desde que el viernes 15 de enero la Ministra de Sanidad anunciara “un accidente sin precedentes de excepcional gravedad”.

El accidente ocurrió en la sede de la CRO Biotrial, que trabajaba para la compañía farmacéutica portuguesa Bial.

Seis voluntarios de 28 a 49 años ingresaron en hospital. Estaban tomando la dosis más alta de una secuencia de dosis del fármaco; eran por lo tanto los últimos participantes en este ensayo, en el que estaba prevista la participación de 128 voluntarios y voluntarias sanos de 18 a 55 años. Noventa personas ya habían tomado el fármaco, que se administra por vía oral. Los voluntarios afectados habían comenzado a tomar el fármaco una semana antes, el 7 de enero.

El paciente que falleció había estado en muerte cerebral desde principios de semana. Inicialmente se creyó que tenía un ictus.

Los otros 84 participantes que habían tomado el fármaco anteriormente (a dosis más bajas) fueron llamados para revisión, pero de momento ninguno de los visitados en los días 16 y 17 de enero mostró alteraciones clínicas o radiológicas similares a las de los afectados.

El ensayo había comenzado el 9 de julio anterior, con un primer grupo que tomó una dosis muy baja del fármaco. El objetivo era evaluar la seguridad y tolerabilidad de una molécula experimental, de momento denominada BIA 10-2474, para el tratamiento de alteraciones del humor, ansiedad y patología motora. Esta molécula actúa sobre el sistema endocannabinoide y había sido evaluada en animales. La compañía Bial la describe como una hidrolasa de ácidos grasos, que es el enzima responsable de la degradación de uno de los cannabinoides naturales, la anandamida.

[Hemos podido ver el protocolo del ensayo.

- En realidad se trata de varios ensayos, de fase I y fase II, en un solo protocolo: estudio sobre dosis únicas ascendentes, estudio sobre dosis múltiples ascendentes, estudio de interacción con la toma simultánea de alimentos y un estudio de farmacodinamia.

- Llama la atención que con dosis más bajas no se hubiera advertido ningún signo de alarma. Naturalmente esto tendrá que ser confirmado por las investigaciones abiertas sobre este caso.

- La secuencia de dosis evaluadas guarda una progresión ni aritmética ni geométrica ni de Bonferroni: 0,25 mg, 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg y 100 mg. Precisamente el accidente ocurrió con dosis de 100 mg. La diferencia con la dosis más alta anteriormente probada es de más del doble.

- Es posible que esta molécula tenga un efecto farmacológico diferente (nuevo, quizá por un mecanismo de acción diferente) a dosis mucho más altas que las que se habían probado hasta el momento del accidente.

- También se dice en el protocolo que además del dolor, otras indicaciones potenciales eran glaucoma, antituségeno y antiemético.

- Un efecto tan drástico y generalizado (afectados 5 de los 6 que tomaron el fármaco) podría ser debido a alguna interacción, por ejemplo con alimentos, similar a lo que ocurre cuando se toma un antidepresivo IMAO con alimentos ricos en tiramina. Cuando no se come tiramina el IMAO no da lugar a problemas agudos, pero cuando se toma con alimentos ricos en tiramina (por ej., quesos fermentados), puede dar lugar a una crisis hipertensiva mortal. Sería interesante investigar lo que comieron los participantes en el ensayo.