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Última actualización: 19/10/2018
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Marciniak TA, Cherepanov V, Golukhova I, Hyun Kim M, Serebruany V. Drug discontinuation and follow-up rates in oral antithrombotic trials
JAMA Internal Medicine (JAMA Intern Med)
11 de enero 2016
Volumen 176 página(s) 257-9

En los ensayos clínicos no es infrecuente que falten datos completos de una proporción de los participantes. Cuando la proporción es importante, se plantean dudas sobre la validez de los resultados. Las recomendaciones CONSORT especifican la comunicación de las pérdidas durante el seguimiento, pero no la definen de manera precisa. La FDA publicó recientemente una revisión sobre las faltas en el seguimiento de los participantes en los grandes ensayos clínicos con fármacos antitrombóticos, basada en métodos bien definidos.

[Reproducimos la cita: Marciniak TA. Antiplatelet and anticoagulant drugs: cancer risks. In: Application number: 206143Orig1s000 Medical Review(s). Center for Drug Evaluation and Research. December 2014;62-63, 72-73, 76, 81-82. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2015/206143Orig1s000MedR.pdf. Accessed December 8, 2015.]

En el presente trabajo se comparan las tasas de seguimiento calculadas en la revisión de la FDA con las publicadas. También se analiza la posible contribución de las retiradas del tratamiento a las pérdidas para el seguimiento, y se compara con los resultados, porque la causa de las diferencias descritas podría ser un seguimiento incompleto, y no el reflejo de diferencias de efecto farmacológico.

MÉTODOS: Cuando trabajaba en la FDA, el primer autor desarrolló una sistemática para evaluar las pérdidas en el seguimiento. Primero, se identificó la última fecha de seguimiento definida por la documentación del ensayo. Segundo, con toda la información disponible (por ej., visitas, llamadas telefónicas, ingresos en hospital), se determinó para cada paciente la fecha del último contacto en el que las variables del ensayo (aparte de la mortalidad) pudieran haber sido recogidas. Tercero, atribuir a cada paciente un seguimiento incompleto si la última fecha era anterior a la última fecha de seguimiento y no constaba que el paciente hubiera muerto. Para la evaluación de las publicaciones de estos mismos ensayos, utilizaron los términos “perdido para el seguimiento”, imposible contactar”, “retiró el con sentimiento”, “estado desconocido” o análogos tal como fueron publicados.

Se consideraron como denominadores los números de pacientes aleatorizados. También se restaron las tasas de retirada del fármaco a partir de la revisión en la FDA y se calcularon las principales diferencias entre los grupos y las tasas de seguimiento incompleto.

RESULTADOS: La revisión de la FDA incluyó 21 ensayos, 270.000 pacientes observados durante una duración mediana de 20 (8-43) meses, con fechas de último reclutamiento entre 1995 y 2011. En la tabla siguiente se indican los ensayos incluidos, los fármacos evaluados, las tasas se pérdidas al seguimiento publicadas, las mismas tasas calculadas en la revisión de la FDA, y la diferencia entre grupos en la variable principal. Se puede observar que las tasas de pérdidas en el seguimiento calculadas en la revisión de la FDA [mediana 13%, margen de 2% a 23%) son más elevadas que las publicadas (mediana 0,3%, margen de 0,005% a 2%), y que las primeras son varias veces más elevadas que la propia diferencia de incidencia de la variable principal [diferencia media de 1,3% (mediana 1,0%; margen de 0,2% a 3,0%).

No se registró correlación entre las tasas publicadas y las determinadas por la revisión de la FDA de cada uno de los ensayos (r=0,07; p=0,76).

La tasa promedio de retirada del fármaco fue de 24,9% (mediana 23,7%, margen de 7,2% a 39,4%). Estas tasas no mostraron correlación ni con las tasas descritas en las publicaciones (r=0,28; p=0,22) ni con las calculadas en la revisión de la FDA (r=0,25; p=0,27).

DISCUSIÓN: Las tasas publicadas de pérdidas en el seguimiento fueron muy bajas, mientras que las de la revisión de la FDA fueron siempre de más de 10%, y no guardaron correlación con las tasas publicadas. Las tasas publicadas no describen la extensión y la calidad del seguimiento. El grado en que las tasas de pérdidas calculadas en la revisión de la FDA excede las diferencias absolutas en la variable principal implica que estas últimas pueden haber sido debidas a seguimiento diferencial, más que al efecto farmacológico.

Los autores recomiendan que las tasas incompletas de seguimiento deben ser consideradas estimadores tan críticos como el valor de p de la fiabilidad de los resultados de un ensayo. La FDA procedió de este modo cuando deliberó sobre el ensayo ATLAS, con una tasa de retirada publicada de 0,3% y calculada en la revisión de la FDA de 20% [en la tabla se puede apreciar una diferencia del mismo orden para el ensayo PLATO]. Un comité asesor de la FDA recomendó no aprobar rivaroxabán para el tratamiento del síndrome coronario agudo por esta razón, y la FDA siguió el consejo.

Las elevadas tasas de retirada del fármaco ofrecen una posible explicación de la frecuencia del seguimiento incompleto: estos pacientes ya no necesitan volver a los centros del estudio para retirar su medicación.

Estudios anteriormente publicados han descrito problemas similares relativos a als tasas de retiradas. En el presente estudio la comparación se realizó con la resultante de una evaluación independiente en la FDA.
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