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Última actualización: 14/8/2018
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Naci H, Carter AW, Mossialos E. Why the drug development pipeline is not delivering better medicines
British Medical Journal (BMJ)
23 de octubre 2015
Volumen 351 página(s) h5542

Este excelente artículo muestra que la menor innovación terapéutica procedente de la industria farmacéutica en los últimos años se debe a una combinación de factores, tanto de la propia industria como de la regulación pública de los medicamentos.

El número de nuevos medicamentos aprobados anualmente ha venido creciendo durante cinco décadas; llegó a 41 autorizaciones en EEUU y 40 en la UE en 2014; la media durante 50 años ha sido de 20 autorizaciones anuales.

Normalmente pacientes y médicos entienden que innovación (farmacológica) significa un medicamento que ha transformado el cuidado y el tratamiento de los pacientes, bien porque constituye un tratamiento para una enfermedad que no lo tenía (satisfactorio) o bien porque ofrece mejorías sobre las opciones ya disponibles. No obstante, desde la industria han propuesto otros parámetros para medir la innovación: número de nuevos fármacos aprobados, “novedades tecnológicas y farmacológicas” (modificación de propiedades farmacocinéticas que pueden ser relevantes clínicamente o no), número de patentes asociadas a los nuevos medicamentos, y superioridad clínica sobre alternativas anteriormente disponibles (que son medidas por la industria cada vez más sobre la base de variables subrogadas, pero no de variables clínicas).

Datos de gran utilidad sobre no innovación farmacológica:

A) Industria farmacéutica

Los estudios en los que se ha evaluado la importancia clínica de los nuevos fármacos en las últimas décadas coinciden en describir una tendencia negativa, y en concluir que sólo una minoría de los nuevos fármacos son verdaderos avances terapéuticos. Se indican a continuación las citas correspondientes:

1) Ward DJ, Martino OI, Simpson S, Stevens AJ. Decline in new drug launches: myth or reality? Retrospective observational study using 30 years of data from the UK. BMJ Open 2013; 3: e002088.

2) Garattini S. Efficacy, safety, and cost of new anticancer drugs. BMJ 2002; 325: 269.

3) Garattini S, Bertele V. Efficacy, safety and cost of new drugs acting on the central nervous system. Eur J Clin Pharmacol 2003; 59: 79-84.

4) Garattini S. Efficacy, safety and cost of new cardiovascular drugs: a survey. Eur J Clin Pharmacol 2003; 59: 701-06.

5) Barbui C, Cipriani A, Lintas C, Bertelé V, Garattini S. CNS drugs approved by the centralised European procedure: true innovation or dangerous stagnation? Psychopharmacol 2007; 190: 265-68.

En otro estudio se halló que sólo un 10% de los 122 nuevos medicamentos aprobados en la UE entre 1999 y 2005 eran superiores a otros ya disponibles (Van Luijn JC, Gribnau FW, Leufkens HG. Superior efficacy of new medicines? Eur J Clin Pharmacol 2010; 66: 445-48).

Entre los fármacos aprobados en Alemania en 2012 y 2013, alrededor de 20% ofrecían la misma eficacia que los anteriormente disponibles y ninguno fue considerado superior (Ruof J, Schwartz F, Schulenburg JM, Dintsios C-M. Early benefit assessment (EBA) in Germany: analysing decisions 18 months after introducing the new AMNOG legislation. Eur J Health Econ 2014; 15: 577-89).

Sólo un 6% de los 1.147 nuevos fármacos aprobados en Canadá entre 1990 y 2003 ofrecían una mejora terapéutica sustancial (Morgan SG, Bassett KL, Wright JM, et al. “Breakthrough” drugs and growth in expenditure on prescription drugs in Canada. BMJ 2005; 331: 815). Las propias autoridades canadienses, por su parte, consideraron que sólo un 10% de los nuevos fármacos aprobados entre 2004 y 2009 eran “altamente innovadores”) (Lexchin J. International comparison of assessments of pharmaceutical innovation. Health Policy 2012; 105: 221-25).

A pesar de la escasez de nuevos medicamentos innovadores, entre 1990 y 2010 el mercado farmacéutico ha crecido de volumen en 2,5 veces en términos reales. Una gran parte del incremento del gasto en medicamentos fue resultado de la creciente inversión industrial en fármacos yo también. Durante este período las compañías farmacéuticas han seguido teniendo grandes beneficios, la proporción del gasto en salud dedicado a medicamentos ha crecido y muchos fármacos no son asequibles para la mayoría de la población.

Durante los últimos 30 años, las compañías farmacéuticas sólo perdieron su posición número uno en la lista 500 de Fortune de EEUU en un año, 2003 (en 2003 ocuparon la tercera posición detrás del petróleo y las financieras). En 2012 las cinco principales compañías farmacéuticas de Fortune 500 tuvieron unos beneficios netos de más de 50.000 M$.

B) Regulación

Las exigencias de pruebas para la autorización de comercialización han disminuido: se aceptan ensayos de pequeño tamaño, con variables subrogadas y de comparación con placebo. Además se han adoptado procedimientos abreviados de revisión y aprobación (Belleli R, Fisch R, Szucs TD. Regulatory watch: efficiency indicators for new drugs approved by the FDA from 2003 to 2013. Nat Rev Drug Discov 2015; 14: 156) (Kesselheim AS, Wang B, Franklin JM, Darrow JJ. Trends in utilization of FDA expedited drug development and approval programs, 1987-2014: cohort study. BMJ 2015; 351: h4633), los cuales han tenido importantes implicaciones sobre la seguridad de estos nuevos fármacos (Light DW, Lexchin J. Why do cancer drugs get such an easy ride? BMJ2015;3 50: h2068) (Light DW, Lexchin J. The FDA’s new clothes. BMJ 2015; 351: h4897).

Se calcula que ha habido un incremento de 35% del número de alertas de inseguridad y de retiradas del mercado, y más de una cuarta parte de los fármacos aprobados desde 1992 reciben una nueva advertencia de seguridad o son retirados del mercado (Frank C, Himmelstein DU, Woolhandler S, et al. Era of faster FDA drug approval has also seen increased black-box warnings and market withdrawals. Health Aff 2014; 33: 1453-59).

Otro problema es que los fondos públicos para investigación clínica (que a escala global son mayoritariamente de los NIH y otras instituciones de EEUU) han disminuido, y además se invierten de manera desproporcionada en oncología, en detrimento de otras patologías con mayor repercusión sobre la salud pública. A pesar de que estas inversiones dieron lugar a nuevos productos en la última década, los efectos terapéuticos han sido modestos: de 71 nuevos fármacos oncológicos aprobados entre 2002 y 2014 por la FDA, la ganancia mediana de supervivencia fue de 2,1 meses (Fojo T, Mailankody S, Lo A. Unintended consequences of expensive cancer therapeutics-the pursuit of marginal indications and a me-too mentality that stifles innovation and creativity: the John Conley lecture. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2014; 140: 1225-36).

Genéricos

Una consecuencia inesperada de las medidas públicas ha sido la rápida expansión del mercado farmacéutico. Las estrategias dirigidas a incrementar la utilización de genéricos han contribuido indirectamente al incremento del número de fármacos yo también.

En ausencia de mecanismos coordinados para identificar y premiar los mejores medicamentos, los genéricos han ofrecido el espacio financiero que los gobiernos necesitaban para adquirir productos patentados caros, a pesar de la falta de pruebas de que sean mejores que los más antiguos y baratos. De hecho, las reducciones de costes que se han obtenido con los genéricos son más que superadas por el incremento del gasto en medicamentos de marca. En EEUU, en 2013 a pesar de que más de 70% de las prescripciones fueron de medicamentos genéricos, estos no llegaron a suponer ni 30% del gasto total en medicamentos (IMS Institute for Healthcare Informatics. A review of the use of medicines in the US in 2013. www.imshealth.com/portal/site/imshealth/menuitem.762a961826aad98f53c753c71ad8c22a/?vgnextoid=a56c50b62d055410VgnVCM10000076192ca2RCRD). En Europa, aunque los genéricos constituyen casi la mitad del volumen de ventas, no alcanzan ni 20% de su valor (Sheppard A. Generic medicines: essential contributors to the long term health of society. IMS Health,2010).

Las fusiones y adquisiciones reducen la innovación

De manera creciente, las compañías farmacéuticas externalizan sus actividades de I + D y crean alianzas para reducir sus riesgos y costes y optimizar el proceso de los ensayos clínicos. Este nuevo modelo de negocio se concentra en identificar, adquirir y promover moléculas prometedoras creadas por firmas más pequeñas, que a menudo son financiadas con fondos públicos. Adquiriendo líneas de desarrollo en áreas que les son familiares, las compañías pueden asegurarse un flujo ininterrumpido de beneficios a corto plazo sobre fármacos prometedores. De ahí que muchas compañías estén “comprando los fármacos en Wall Street, en lugar de desarrollarlos en el laboratorio”.

Tras las adquisiciones o fusiones de grandes compañías se observa un recorte de la inversión en I + D (figura). Estos recortes, que tienen por objeto la eficiencia y las economías de escalas, dan lugar a la pérdida de dos condiciones esenciales para la innovación: los grupos independientes de investigación y las agendas de investigación diversas entre compañías y grupos. La pérdida resultante de múltiples estrategias para responder a la misma pregunta da lugar a una reducción del número de fármacos innovadores que llegan a los pacientes.

Figura: Tras la adquisición de una compañía por otra, los presupuestos de I + D de la nueva compañía (expresados como porcentaje del volumen de negocio) son inferiores a los de las dos compañías antes de la adquisición. Todos los costes se expresan en $ de 2010 y están ajustados por las variaciones del IPC (Thomson Reuters DataStream 5.1.).

Se concluye que tres factores, -la rebaja de los requisitos para la autorización de comercialización ocurrida en los últimos años, la reducción de los presupuestos públicos para la investigación clínica y la inconsistencia de las leyes internacionales- han contribuido a desmotivar a las compañías para la innovación. Además, la industria pone un énfasis excesivo en la comercialización, en relación con el énfasis en la investigación, y prefiere invertir e áreas bien definidas que en investigación de riesgo (financiero).

Los autores afirman que es necesaria una acción internacional concertada para premiar el desarrollo de medicamentos clínicamente mejores que los ya disponibles.