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Última actualización: 19/7/2019
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Hesdorffer CS, Longo DL. Drug-induced megaloblastic anemia
The New England Journal of Medicine (N Engl J Med)
22 de octubre 2015
Volumen 373 nº 17 página(s) 1649-58

La anemia megaloblástica se caracteriza por la presencia de una medula hipercelular con células progenitoras hematopoyéticas anormales de gran tamaño, en la que es característica una cromatina finamente granulada. Estas células progenitoras anormales, llamadas megaloblastos, fueron descritas por primera vez por Ehrlich en 1880. A menudo hay leucopenia y trombocitopenia. Aunque la medula es hipercelular, muchas de las células que contiene mueren allí mismo, en un proceso conocido como eritropoyesis ineficaz. Generalmente la megaloblastosis es consecuencia de déficit en vitamina B12 (cobalamina) o en ácido fólico, o bien de un déficit de su metabolismo. Además, cualquier interferencia en la síntesis de purinas, pirimidinas o proteínas puede dar lugar a megaloblastosis.

La maduración megaloblástica es el resultado morfológico de cualquier deficiencia bioquímica que sea causante de un enlentecimiento de la síntesis de ADN. La característica de esta megaloblastosis es la disociación entre núcleo y citoplasma: el aspecto del núcleo no madura, mientras que el citoplasma madura de manera más normal. Esta disociación, que es consecuencia del retraso de la síntesis de ADN en comparación con la síntesis normal de ARN y de proteínas, se manifiesta en la medula y en otros tejidos proliferativos del organismo por la presencia de células de gran tamaño que contienen un núcleo también de gran tamaño con un contenido en cromatina difuso y de aspecto inmaduro, rodeada de un citoplasma de aspecto normal.

Sin embargo, un volumen corpuscular medio elevado no significa necesariamente un diagnóstico de anemia megaloblástica. También se registra volumen corpuscular elevado en pacientes que consumen grandes cantidades de alcohol, o con hipotiroidismo, anemia aplásica, mielodisplasia y cualquier patología en la que el recuento de reticulocitos esté elevado (como en la anemia hemolítica); también puede ser congénito.

Los fármacos pueden ser causa de anemia megaloblástica por afectar la disponibilidad de células o la utilización del ácido fólico y de la vitamina B12, bien porque interfieren en su absorción, transporte en el plasma o suministro de ambos a las células, por competición con los enzimas que intervienen en estos procesos, por inhibición de las reacciones mediadas por el cofactor por su propio producto terminal, o por destrucción física de las vitaminas.

En la mayoría de los casos se debe a déficit de vitamina B12 por absorción defectuosa, a déficit de ácido fólico por mala alimentación, o ambos. Sin embargo, dado que se han corregido la mayoría de las causas dietéticas de déficit en ácido fólico o en vitamina B12,, los fármacos se han convertido en una causa importante de anemia megaloblástica.

Se incluye una tabla con una lista de fármacos posibles causantes de anemia megaloblástica:

A) Fármacos que afectan el metabolismo de las purinas:

6-mercaptopurina

alopurinol

azatioprina

cladribina

fludarabina

metotrexato

micofenolato

pentostatina

tioguanina

B) Fármacos que interfieren la síntesis de pirimidinas

6-mercaptopurina

capecitabina

citosina arabinósido

fluorouracilo

gadolinio (ion de metal paramagnético)

gemecitabina

hidroxiurea

leflunomida

metotrexato

óxido nitroso

teriflunomida

trimetoprim

C) Fármacos que disminuyen la absorción del ácido fólico

ácido aminosalicílico

alcohol

aminopterina

ampicilina y otras penicilinas

arteméter + lumefantrina

cloranfenicol

cloroquina

contraceptivo de estrógeno + progestágeno

eritromicina

estrógenos

fenitoína

fenobarbital

glutetimida

nitrofurantoína

primaquina

quinina

sulfadoxina + pirimetamina

tetraciclinas

D) Análogos del folato

metotrexato

pemetrexed

pirimetamina

proguanilo

raltitrexed

trimetoprim

E) Fármacos que inhiben la absorción de la vitamina B12

ácido aminosalicílico

antihistamínicos H2

cicloserina

colchicina

inhibidores de la bomba de protones

isoniacida

metformina

neomicina

F) Fármacos que aumentan la excreción de vitamina B12

nitroprusiato sódico

G) Fármacos que destruyen la vitamina B12

óxido nítrico

H) Productos con mecanismo desconocido

arsénico

asparaginasa

benceno

sulfasalacina
6-MERCAPTOPURINA, ABSORCIÓN, ACCIÓN PROLONGADA, ÁCIDO FÓLICO, ALCOHOL, ALOPURINOL, AMINOPENICILINAS, AMINOPTERINA, AMOXICILINA, AMPICILINA, ANEMIA, ANEMIA MACROCÍTICA, ANEMIA PERNICIOSA, ANTIBIÓTICOS, ANTIBIÓTICOS (2), ANTIEPILÉPTICOS, ANTIGOTOSOS, ANTIHISTAMÍNICOS, ANTIHISTAMÍNICOS H2, ANTIMETABOLITOS, ANTIPALÚDICOS, ANTIPARASITARIOS, ANTISÉPTICOS URINARIOS, ANTITUBERCULOSOS, ARSÉNICO, ARTEMÉTER, ARTEMÉTER-LUMEFANTRINA, ARTRITIS REUMATOIDE, ASPARAGINASA, AZATIOPRINA, B12, BARBITÚRICOS, BENCENO, BIGUANIDAS, CAPECITABINA, CICLOSERINA, CIMETIDINA, CITOSINA ARABINÓSIDO, CLADRIBINA, CLORANFENICOL, CLOROQUINA, CLOROQUINA + PROGUANILO, COLCHICINA, CONTRACEPCIÓN, CONTRACEPTIVOS, CONTRACEPTIVOS ORALES, CONTRASTES YODADOS, DIAGNÓSTICO, DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL, DIGESTIVO, DISCRASIAS HEMÁTICAS, DOXICICLINA, EFECTOS INDESEADOS, EI, ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES, ERITROMICINA, ESTRÓGENO + PROGESTÁGENO, ESTRÓGENOS, FAMOTIDINA, FENITOÍNA, FENOBARBITAL, FLUDARABINA, FLUOROURACILO, FOLATO, GADOLINIO DTPA-BMA, GADOLINIO-DTPA, GEMCITABINA, GLUTETIMIDA, HEMATOLOGÍA, HIDROXIUREA, HIPNOSEDANTES, HIPOGLUCEMIANTES ORALES, INHIBICIÓN DE LA ABSORCIÓN, INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES, INTOXICACIÓN CRÓNICA, INTOXICACIONES, ISONIACIDA, LEFLUNOMIDA, LEVONORGESTREL, MACRÓLIDOS, MECANISMO DE ACCIÓN, MECANISMOS, MEDIOS DIAGNÓSTICOS, MERCAPTOPURINA, METALES, METFORMINA, METOTREXATO, MICOFENOLATO, MICOFENOLATO MOFETILO, MINOCICLINA, MODIFICADORES DEL CURSO, NITROFURANOS, NITROFURANTOÍNA, NITROPRUSIATO, NORETISTERONA, NOTABLE, OMEPRAZOL, ONCOLOGÍA, ORALES, ÓXIDO NÍTRICO, OXITETRACICLINA, P-AMINOSALICILATO SÓDICO, PANTOPRAZOL, PENICILINAS, PENTOSTATINA, PRIMAQUINA, PROGESTÁGENOS, QUIMIOTERÁPICOS ANTINEOPLÁSICOS, QUININA, RABEPRAZOL, RANITIDINA, REUMATOLOGÍA, REVISIÓN, RMN, SALAZOPIRINA, SALAZOSULFAPIRIDINA, SULFADOXINA, SULFADOXINA-PIRIMETAMINA, SULFAMIDAS, SULFASALACINA, TERIFLUNOMIDA, TETRACICLINA, TETRACICLINAS, TIOGUANINA, TMP, TMP-SMX, TRATAMIENTO, TRIMETOPRIM, TRIMETOPRIM-SULFAMETOXAZOL, URICOSÚRICOS, VASODILATADORES, VITAMINA B12, VITAMINAS