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Última actualización: 14/8/2018
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Kim C, Prasad V. Cancer drugs approved on the basis of a surrogate end point and subsequent overall survival: an analysis of 5 years of US Food and Drug Administration approvals
JAMA Internal Medicine (JAMA Intern Med)
diciembre 2015
Volumen 175 nº 12 página(s) 1992-4

En la actualidad la mayoría de las aprobaciones de registro de nuevos fármacos antineoplásicos se realiza sobre la base de variables subrogadas, como la reducción del tamaño tumoral o la supervivencia libre de progresión de la enfermedad.

Cuando la aprobación se basa en una variable subrogada, se recomienda y a menudo se obliga a realizar nuevos estudios para clarificar el efecto del fármaco sobre la supervivencia global. Por ejemplo bevacizumab fue inicialmente aprobado para el tratamiento del cáncer de mama metastásico; cuando estudios ulteriores mostraron que no mejora la supervivencia global y que tiene una toxicidad significativa, se le retiró la aprobación de esta indicación.

MÉTODOS: Se examinaron todas las aprobaciones de comercialización de la FDA de enero de 2008 a diciembre de 2012. Se identificó el procedimiento (acelerado o tradicional) y la variable subrogada (reducción del tamaño tumoral o incremento de la supervivencia libre de enfermedad o libre de progresión de la enfermedad).

RESULTADOS: Se aprobaron 54 fármacos antineoplásicos, en 36 casos (67%) sobre la base de una variable subrogada. La aprobación se basó en una variable subrogada en todos los casos de procedimiento acelerado (n=15) y en 21 de los 39 procedimientos tradicionales. La tasa de respuestas, basada en al reducción del tamaño tumoral, fue la variable principal de eficacia en 19 de las 36 aprobaciones basadas en variables subrogadas (53%), y la supervivencia libre de enfermedad o de su progresión lo fue en 17 de 36 aprobaciones (47%).

Tras un seguimiento mediano de 4,4 años, se demostró que 5 fármacos mejoran la supervivencia global en ensayos clínicos (en 1 de los 15 procedimientos acelerados y en 4 de los 21 tradicionales); para 18 fármacos no se demostró mejora de la supervivencia global (en 6 de los 15 acelerados y 12 de los 21 tradicionales) como variable principal o secundaria, y se sigue desconociendo el efecto sobre la supervivencia de 13 fármacos (porque no ha sido estudiado o porque no la mejoraron) (8 de 15 procedimientos acelerados y 5 de los 21 tradicionales).

Los fármacos objeto de este estudio fueron los siguientes:

Aprobados por procedimiento acelerado sobre la base de reducción del tamaño tumoral (14 fármacos): bevacizumab –en dos indicaciones–, brentuximab vedotina, carfilzomib, crizotinib, dasatinib, everólimo –en dos indicaciones–, vincristina liposomal, nilotinib, ofatumumab, omacetaxina, ponatinib y pralatrexato. (Para todos los grupos se indica también la indicación específica, es decir, el tipo de tumor para el que eran aprobados).

Aprobados por procedimiento tradicional sobre la base de la reducción del tamaño tumoral (5 fármacos): bendamustina, bosutinib, paclitaxel fijado a albúmina (Nab-paclitaxel), romidepsina y vismodegib.

Aprobados sobre la base de reducción de la supervivencia libre de enfermedad y de la supervivencia libre de progresión de la enfermedad (17 fármacos): uno por procedimiento acelerado (lapatinib) y 16 por procedimiento tradicional: axitinib, bendamustina, bevacizumab, cabozantinib, everólimo (3 indicaciones), imatinib, pazopanib, peginterferón alfa 2b, pertuzumab, rituximab, sunitinib y vandetanib.

CONCLUSIONES: “Desde 2008 la FDA ha aprobado un porcentaje mayor que nunca anteriormente de las solicitudes de registro que se le han presentado. Además los fármacos antineoplásicos son aprobados sobre la base de variables subrogadas con escasa correlación con resultados clínicos. Estos resultados sugieren que la FDA puede estar aprobando muchos fármacos caros y tóxicos que no mejoran la supervivencia. Por lo tanto obligar a la realización de estudios posteriores a la comercialización tiene una importancia crucial.”

“Tras varios años de seguimiento, para 31 (86%) de estas aprobaciones (57% de los 54 fármacos aprobados) no se sabe si existe un efecto sobre la supervivencia global. “Nuestros resultados demuestran que para la mayoría de las decisiones de aprobación sobre fármacos antineoplásicos de la FDA no se ha demostrado que mejoren alguna variable clínica relevante, o incluso se ha demostrado que no la mejoran”.