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Última actualización: 1/7/2020
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Wainwright CE, Elborn JS, Ramsey BW, Marigowda G, Huang X, Cipolli M, Colombo C, Davies JC, De Boeck K, Flume PA, Konstan MW, McColley SA, McCoy K, McKone EF, Munck A, Ratjen F, Rowe SM, Waltz D, Boyle MP, for the TRAFFIC and TRANSPORT Study Groups. Lumacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del CFTR
The New England Journal of Medicine (N Engl J Med)
17 de mayo 2015
Volumen 373 página(s) 220-31

La fibrosis quística es consecuencia de un déficit de actividad de la proteína reguladora de una conductancia de transmembrana (CFTR). La mutación más frecuente es la Phe508del.

MÉTODOS: Se realizaron dos ensayos clínicos en fase III a doble ciego y controlados con placebo, con el fin de evaluar los efectos de lumacaftor (VX-809), un “corrector de la CFTR”, combinado con ivacaftor (VX-770), un potenciador de la CFTR, en pacientes con fibrosis quística de 12 años o más homocigotos de la mutación Phe508del. En ambos estudios los pacientes fueron aleatorizados a lumacaftor (600 mg una vez al día o 400 mg cada 12 h) combinado con ivacaftor (250 mg cada 12 h) o placebo idéntico, durante 24 semanas. La variable principal fue una subrogada: la modificación en términos absolutos a partir del valor inicial del porcentaje de FEV1 predicho, en la 24ª semana. Ensayos clínicos TRAFFIC y TRANSPORT, financiados por Vertex Pharmaceuticals “y otros” y registrados respectivamente en ClinicalTrials.gov con los números NCT01807923 y NCT01807949.

RESULTADOS: 1.108 pacientes fueron aleatorizados y recibieron el fármaco en estudio. El FEV1 medio inicial fue de un 61% del valor predicho. En ambos ensayos se registraron mejorías significativas de la variable principal en los dos grupos de dosis. Las diferencias en la mejoría absoluta media en el porcentaje de FEV1 predicho entre tratamiento activo y placebo fueron de 2,6% a 4% (p<0,0001), lo que correspondería a una diferencia media relativa de 4,3% a 6,7% (p<0,0001). [Excelente ejemplo de dos trampas metodológicas: la primera consistente en mezclar los resultados de dos ensayos clínicos cuando los de los ensayos por separado no dan los resultados apetecidos. La segunda, mostrar diferencias estadísticamente muy significativas pero clínicamente irrelevantes.].

Los análisis conjuntos de todos los resultados demostraron que la tasa de exacerbaciones pulmonares fue un 30% a 39% más baja en los grupos lumacaftor-ivacaftor que en el grupo placebo. Además, la tasa de acontecimientos que requirieron ingreso hospitalario o el uso de antibióticos por vía intravenosa fue más baja en los grupos lumacaftor-ivacaftor. [Excelente ejemplo de tortura de datos: estas no eran variable principales de los ensayos.]

La incidencia de acontecimientos adversos fue “en general similar en los grupos lumacaftor-ivacaftor y placebo. La tasa de retiradas a causa de un acontecimiento adverso fue de 4,2% entre los pacientes que recibieron lumacaftor-ivacaftor, comparado con 1,6% en los aleatorizados a placebo. [Excelente ejemplo de manipulación: primero se dice que fueron en general similares, y a continuación que se retiraron más pacientes en el grupo experimental, sin ni tan sólo decir si la diferencia es estadísticamente significativa.].

CONCLUSIONES: Según los autores, estos resultados demuestran que lumacaftor combinado con ivacaftor produce un efecto beneficioso en pacientes con fibrosis quística homocigotos de la mutación Phr508del de la CFTR.

[NEJM sigue reproduciendo lo que le manda la industria farmacéutica; estos resultados no indican prácticamente nada sobre la utilidad ni siquiera potencial de lumacaftor + ivacaftor en el tratamiento de la fibrosis quística. Por otra parte, si lumacaftor ya se había mostrado más "efectivo" que placebo en modificar una variable subrogada, ¿por qué no se hizo un ensayo clínico comparativo de lumacaftor + ivacaftor comparado con lumacaftor solo?]
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