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Última actualización: 8/12/2019
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Agustí A, Rodríguez D. Biosimilares: una realidad presente, ¿un futuro prometedor?
Medicina Clínica (Barcelona) (Med Clin (Barc))
julio 2015
Volumen 145 página(s) 18-20

En los últimos años el número de medicamentos biológicos comercializados ha ido en aumento. El 26% de los principios activos comercializados en España entre 2003 y 2009 fueron medicamentos biotecnológicos, y a principios de 2011 un total de 85 principios activos y 104 medicamentos eran de origen recombinante. La irrupción de los fármacos biológicos ha supuesto para algunas enfermedades, como, por ejemplo, la artritis reumatoide o la enfermedad inflamatoria intestinal, un cambio radical en su tratamiento y, lo que es más importante, en el pronóstico de estos trastornos. Sin embargo, el coste del tratamiento con la mayoría de los medicamentos biológicos es elevado, de varios miles de euros por paciente y año, y en algunos casos puede llegar a ser de 100.000 o 200.000 euros por paciente y año. Ello explica que su uso haya contribuido de forma extraordinaria al incremento del gasto en medicamentos, sobre todo en los hospitales, donde son mayoritariamente prescritos y dispensados. En el año 2011 el mercado de biotecnológicos supuso en España un gasto de 2.800 millones de euros, representando el 30% del gasto total en medicamentos a cargo del Sistema Nacional de Salud y el 46% del gasto hospitalario en fármacos. Por todo ello, la finalización de la patente de algunos de los medicamentos biológicos (en la Unión Europea los primeros productos biológicos perdieron la patente en el año 20013) ha supuesto la posibilidad de comercializar productos biosimilares y, con ello, poder abaratar los costes del mercado de biológicos y ampliar el acceso de estos tratamientos a más pacientes.

Un medicamento biosimilar es un producto bioterapéutico que se considera similar a otro medicamento biológico de referencia aprobado previamente, en cuanto a su calidad, seguridad y eficacia. A diferencia de las especialidades farmacéuticas genéricas, productos de naturaleza química sintetizados por procesos químicos cuando los medicamentos de marca de referencia pierden la patente, los biosimilares se obtienen por procesos más complejos, lo más parecidos posible a los del producto biológico de referencia. Los medicamentos de síntesis química se obtienen por procesos fácilmente reproducibles y el producto que se obtiene es idéntico al de referencia. En cambio, los medicamentos biológicos son estructuras grandes, anticuerpos u otras proteínas, obtenidas a menudo por procesos de biotecnología que comportan la utilización de líneas celulares y cuya reproducibilidad es más difícil y, por lo tanto, se prefiere hablar de similitud o «similaridad» en lugar de igualdad. La European Medicines Agency (EMA, «Agencia Europea del Medicamento») ha establecido en diversas directrices, unas más generales y otras más concretas y específicas para cada producto, los requerimientos para la solicitud de aprobación de los biosimilares en la Unión Europea. Así como para los fármacos o especialidades genéricas la EMA solo requiere estudios que demuestren la calidad en la obtención del producto y estudios de equivalencia farmacocinética con el medicamento de referencia, para los biosimilares solicita un ejercicio de comparación superior, ya que también exige estudios comparados preclínicos y clínicos.

La EMA, además de estudios de calidad encaminados a caracterizar la molécula, requiere estudios preclínicos toxicológicos y farmacológicos y estudios clínicos con algún ensayo clínico que demuestre la igualdad de la eficacia clínica en comparación con el biológico de referencia para alguna de las indicaciones previamente aprobadas para este, todo ello para obtener evidencias de la biosimilitud. Para cada producto, la EMA establece la cantidad y el tipo de datos y estudios requeridos en función de las características del medicamento y las áreas o indicaciones clínicas en las que vaya a ser aprobada su prescripción. Además, exige un plan detallado de gestión de riesgos y un programa de farmacovigilancia que asegure un seguimiento posautorización. Como se ha comentado, la reproducibilidad de los procesos de producción biológicos entraña ciertas dificultades. Pequeñas variaciones en el proceso de producción pueden comportar cambios o modificaciones en la estructura de la molécula y, por lo tanto, en los datos de eficacia y/o seguridad obtenidos y, especialmente, en su inmunogenicidad. Todo ello se conoce bien porque existe una experiencia previa con la eritropoyetina a original no biosimilar cuando los fabricantes del producto quisieron introducir una modificación aparentemente leve en el proceso de producción y que comportó problemas de inmunogenicidad relevantes con casos descritos de anemia aplásica pura de células rojas. Esta experiencia ha llevado a la EMA a exigir estudios preclínicos de evaluación de la inmunogenicidad y estudios clínicos antes de la comercialización con datos de seguimiento de pacientes de, por lo menos, un año. Estas exigencias se reflejan en una directriz especial y, además, solicita un plan de seguimiento de la seguridad más allá de la comercialización. Por todos estos requerimientos y la complejidad del proceso del desarrollo, los medicamentos biosimilares requieren un tiempo de desarrollo superior y una mayor inversión económica que las especialidades genéricas. A diferencia de estas, en las que por término medio se requiere unos 3 años de inversión en su desarrollo, el período invertido en el desarrollo de los biosimilares es de 5 a 8 años, y si la inversión económica para los genéricos suele ser de 3 a 6 millones de euros, para los biosimilares se sitúa alrededor de los 100 a 200 millones de euros. Ello redunda en que el precio de los biosimilares sea elevado y, en general, supongan un ahorro en comparación con el precio del biológico de referencia de un 15 a un 35%, a diferencia de los genéricos, que en algún caso han llegado a suponer un 80% de ahorro en el precio del medicamento. La primera especialidad biosimilar se comercializó en la Unión Europea en el año 2006, y desde entonces la EMA ha aprobado 19 especialidades biosimilares, que corresponden a 7 productos distintos. En España se han comercializado hasta ahora 10 de las 19 especialidades biosimilares. Sin embargo, se espera que para el año 2020 el número de biológicos sin patente aumente hasta 27, y se ha estimado que en el caso de España ello puede suponer aproximadamente el 50% del mercado actual en biológicos. De todas maneras, la penetración de los biosimilares en los mercados de los biológicos ha sido variable, dependiendo del país y del producto, y en algún caso las previsiones no se han cumplido.

El gasto en biosimilares creció en Europa de 3,3 millones de euros en 2007 a 65,5 millones de euros en 2009, suponiendo un incremento del 0,34 al 6,64% del mercado de los biológicos de referencia correspondientes. Es Alemania donde el mercado de biosimilares ha crecido más, junto con Suecia y Austria. España se halla en cifras de prescripción de biosimilares parecidas a las de Italia y Francia.

La falta de confianza de los prescriptores en la igualdad de eficacia y seguridad de los biosimilares en comparación con los biológicos de referencia es uno de los motivos que pueden haber limitado su introducción en los mercados. Sin embargo, la EMA mantiene un alto nivel de exigencia para estos productos y los que no cumplen los requisitos no son aprobados. De hecho, de las especialidades biosimilares presentadas hasta ahora una no fue aprobada y 3 retiraron la solicitud. En la Unión Europea el único procedimiento para registrar medicamentos biosimilares, al igual que para los demás fármacos biológicos, es la aprobación centralizada por la EMA. Por lo tanto, todos los biosimilares comercializados en Europa deben cumplir los requerimientos de la Agencia Europea y todos los biosimilares comercializados en España deben haber sido autorizados por la EMA. Otro motivo de preocupación ha sido la posibilidad de intercambiar y de sustituir los medicamentos biológicos de referencia por biosimilares. Sin embargo, en algunos países europeos, entre ellos España, los biosimilares han sido excluidos de la lista de medicamentos sustituibles de forma automática, como se hace, por ejemplo, con las especialidades genéricas, por los farmacéuticos de oficinas de farmacia. El hecho de que la mayoría de las especialidades biológicas sean de dispensación hospitalaria minimiza esta posibilidad. Por lo tanto, según la legislación vigente, la intercambiabilidad entre un biológico de referencia y un biosimilar es posible, pero dependerá de la política de los centros asistenciales y siempre debe realizarse bajo responsabilidad y a juicio del médico prescriptor responsable del paciente. Además, esta polémica de la intercambiabilidad no afecta los inicios de tratamiento. Por otra parte, según la regulación vigente en todo momento se debe garantizar la trazabilidad para que en caso de producirse algún efecto adverso se pudiera relacionar con la especialidad y el lote correspondiente. Otro motivo de preocupación o rechazo ha sido la autorización del uso de algunos biosimilares en indicaciones aprobadas para el biológico de referencia pero no evaluadas durante el desarrollo clínico del biosimilar, sino autorizadas con base en la extrapolación de datos de eficacia y seguridad. La autorización de indicaciones para algunos biosimilares con base en la extrapolación de datos de otras indicaciones evaluadas es posible. Sin embargo, la EMA no lo permite de forma automática ni para todos los biosimilares, sino que se ha de considerar caso por caso y debe estar adecuadamente justificada a partir de una serie de requisitos, como la demostración en las fases preclínicas de la semejanza de las propiedades fisicoquímicas y la actividad biológica entre el biosimilar y el producto de referencia, la similitud clínica entre las indicaciones, de los mecanismos de acción y receptores, y la caracterización del perfil de seguridad del biosimilar.

En los últimos años, como con anterioridad sucedió con los genéricos y salvando las distancias, la comercialización de las especialidades biosimilares ha comportado la irrupción en el mercado farmacéutico de alternativas más económicas. En los próximos años está previsto que la oferta de biosimilares aumente aún más, y que, además, algunos de los nuevos sean biosimilares de anticuerpos monoclonales o de insulinas, que actualmente representan una cuota del mercado de biológicos elevada. El éxito de la implantación y del impacto de los biosimilares probablemente dependerá de diversos factores, de la apuesta que hagan los gobiernos y las autoridades sanitarias y de si introducen políticas de incentivación para su uso, de si se mantiene la tendencia actual al alza de los precios de los medicamentos de nueva comercialización, de la crisis económica y de la necesidad de hacer sostenibles los sistemas nacionales de salud. Pero también dependerá en gran medida de la confianza y del convencimiento que generen en los profesionales de la salud. La experiencia adquirida con los biosimilares durante estos años sin duda ayudará a superar las desconfianzas y reticencias, y sin duda también ayudará el hecho de que las agencias de medicamentos continúen apostando por su calidad y garantizándola. Los biosimilares deberían ir siendo considerados alternativas a tener en cuenta, no solo por su menor coste, sino también por su calidad y porque suponen una posibilidad de seguir tratando e investigando con biológicos.