OBJETIVO: Evaluar si el riesgo hemorrágico asociado al tratamiento con warfarina se asocia a polimorfismos funcionales de CYP2C9 y VKORC1.
MÉTODOS: ENGAGE AF-TIMI 48 fue un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y enmascarado a doble ciego, en que se incluyeron pacientes de >21 años anticoagulados por fibrilación auricular con riesgo tromboembólico moderado (CHADS2 >1). Se les aleatorizó a recibir warfarina o edoxabán (30 mg/día [dosis baja] o 60 mg/día [dosis alta]). Las dosis de edoxabán (o el placebo correspondiente) se reducían a la mitad en caso de que se evidenciara aclaramiento de creatinina 30-50 mL/minuto o de que se prescribiera tratamiento concomitante con verapamilo, quinidina o droneradona. Una de las variables de seguridad del ensayo fue la incidencia de hemorragia; un comité de evaluación se encargó de determinar catalogar cada episodio como “mayor”, “clínicamente relevante”, “no mayor” o “menor”. Por otro lado, se determinaron los polimorfismos de CYP2C9 y VKORC1. El análisis de la asociación de los polimorfismos con hemorragia se hizo atendiendo a si dichos polimorfismos conferían (de acuerdo con la clasificación de la FDA) un estado de respuesta “normal”, “aumentada” o “muy aumentada” al tratamiento con warfarina.
RESULTADOS: El subestudio genético incluyó a 14.348 de los 21.105 participantes del ensayo clínico; de ellos, 4.833 habían recibido warfarina. Tras el genotipado se clasificó a 2.982 como respondedores “normales”, a 1.711 como “aumentados” y a 140 como “muy aumentados”; los bloques fueron comparables en sexo, edad y perfil de riesgo vascular, aunque no lo fueron en peso y función renal. En los primeros 90 días, los participantes incluidos en cada uno de estos bloques presentaron INR >4 durante 1,7%, 2,5% y 6,6% del tiempo, respectivamente. Pasado este intervalo (a medida que los controles comportaban un ajuste de la dosis de warfarina), las diferencias decrecieron. Se observaron 334 hemorragias en los primeros 90 días de tratamiento, siendo el riesgo mayor para los pacientes con respuesta “aumentada” (HR 1,31; IC 95% 1,05-1,64) y “muy aumentada” (HR 2,66; IC 95% 1,69-4,19). El número de hemorragias que pusieron en riesgo la vida de los participantes fue bajo. A lo largo del ensayo, el riesgo de hemorragia entre los pacientes que recibieron edoxabán fue significativamente inferior al de los que fueron tratados con warfarina [HR=0,9 (IC95% 0,83-0,97)] para los que recibieron la dosis alta y [HR=0,7; (IC95% 0,64-0,75)] para los que recibieron la baja). El genotipo no se asoció a diferencias en la eficacia del tratamiento.
CONCLUSIONES: Los autores concluyen que los pacientes con ciertos polimorfismos de CYP2C9 y VKORC1 tienen mayor riesgo de hemorragia con warfarina, por lo que se beneficiarían del tratamiento con edoxabán.
@SIETES7
Genetics and the clinical response to warfarin and edoxaban: findings from the randomised, double-blind ENGAGE AF-TIMI 48 trial ID99284
