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Última actualización: 5/4/2020
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Greene JA, Riggs KR. Why is there no generic insulin? Historical origins of a modern problem
The New England Journal of Medicine (N Engl J Med)
19 de marzo 2015
Volumen 372 nº 12 página(s) 1171-5

La insulina fue descubierta en 1921 y sin embargo sólo está disponible en forma de productos de marca. El precio mensual en EEUU varía entre 120 y 400 $.

El equipo de la Universidad de Toronto que descubrió la insulina era muy atípico. Frederick Banting era un cirujano ortopédico sin formación de laboratorio y Charles Best era estudiante de medicina. Inicialmente la denominaron isletina. El primer paciente, Leonard Thompson, fue tratado en 1922. Banting y Best solicitaron una patente en 1923, que luego vendieron a la Universidad por 1 $, a la vez que afirmaron que su objetivo no era ganar dinero, sino ponerla a disposición de los pacientes cuanto antes. No obstante, pronto se dieron cuenta de que no tenían los medios para la fabricación, de modo que se aliaron con Eli Lilly, una compañía farmacéutica que tenía experiencia en la producción de extractos glandulares. Se concedieron a Lilly los derechos sobre cualquier mejora de los procedimientos de fabricación, pero la universidad conservó los derechos sobre la patente para el resto del mundo. Así, se concedieron derechos a numerosas compañías de otros países, una de ellas era Nordisk Insulinlaboratorium, que posteriormente se fusionaría con Novo Terapeutisk Laboratorium para constituir Novo Nordisk.

A principios de los años treinta Hans Christian Hagedorn y sus colaboradores en Nordisk descubrieron que la adición de protamina alteraba su absorción y alargaba su efecto. Estas formas de insulina constituyeron un avance, pero no podían ser mezcladas con insulina cristalina. Otra innovación fue la adición de zinc en pequeñas cantidades para formar la insulina protamina isofánica cristalina, patentada en 1946 y actualmente conocida como insulina Hagedorn protamina neutra (NPH). Esto posibilitó combinar insulina de acción inmediata con insulina de acción prolongada, lo que permitió tratar a muchos pacientes con una sola inyección al día. Poco después se descubrió otro método para alargar el efecto de la insulina sin añadir protamina, que condujo a la introducción de las insulinas “lente” a mediados de los cincuenta. Estos descubrimientos ofrecieron más opciones a los pacientes, pero ampliaron las patentes hasta los años setenta.

Además las insulinas bovina y porcina planteaban problemas propios de los extractos animales. Las impurezas causaban reacciones locales e inmunitarias, que reducían la eficacia de la insulina y precipitaban reacciones de hipersensibilidad alérgica. Una serie de innovaciones en los procesos de producción a comienzos de los setenta permitió mejorar la pureza y reducir estos efectos indeseados. En poco tiempo Novo introdujo insulinas “monocomponente” y Lilly introdujo “insulinas de un solo pico”. Todo ello permitió alargar las patentes hasta finales de los ochenta.

En 1978 investigadores de Genentech produjeron la primera insulina humana recombinante, obtenida por la inserción del gen clonado de la insulina en una E coli. Así, Lilly introdujo en el mercado las primeras insulinas humanas recombinantes: Humulin R® (rápida) y Humulin N® (NPH) en 1982. Por aquella época Nordisk logró convertir la insulina bovina en insulina humana, con lo que pudo competir con Lilly. En 1988 Nordisk comercializó su primera insulina humana. Las nuevas patentes que estos desarrollos han supuesto, propiedad de Lilly, Novo Nordisk y Genentech, han vuelto a alargar el período de validez de las patentes.

Una vez la tecnología recombinante abrió la puerta para usar el código genético para fabricar insulina, se comenzó rápidamente a modificar su estructura. A finales de los ochenta se demostró que algunas sustituciones de un solo aminoácido podían acelerar la absorción, de modo que la cinética de la insulina administrada podría parecerse más a la de la liberación postprandial por el páncreas. En 1996 la insulina lispro se convirtió en el primer análogo de insulina de acción inmediata, seguida de la insulina aspártica en el 2000 y la insulina glulisina en 2004.

El mismo principio que permitió la fabricación de análogos de acción rápida también permitió el desarrollo de análogos de acción prolongada. Dado que la insulina NPH tiene un pico de concentración impredecible y su acción dura menos de 24 h, las insulinas sintéticas de acción prolongada podrían teóricamente reducir los episodios de hipoglucemia y mejorar la regulación de la glucemia. En el 2000 la insulina glargina fue el primer análogo de la insulina de acción prolongada, seguida de la insulina detemir en 2005. Las primeras patentes sobre estos productos caducaron en 2014. En el verano de este mismo año Lilly y Boehringer Ingelheim anunciaron que la FDA había otorgado una aprobación “tentativa” a una forma genérica de insulina glargina (aprobada por la EMA en septiembre de 2014). En otros países, como China, México, Perú e India, aparecen otros productos biosimilares de insulina.

Las reducciones de precio que se esperan por la próxima aparición de insulinas biosimilares (de un 20 a un 40%) no serán de la misma magnitud que las que se obtienen con los fármacos genéricos (que son de hasta 80%). El desarrollo de los biosimilares es más complejo y más largo.

La paradoja de la innovación incremental

Reducir el problema de la insulina genérica al debate contemporáneo sobre biosimilares ignora la razón histórica por la que nunca hemos tenido insulina genérica: la innovación incremental ha impedido repetidamente la formación de una industria de insulina genérica cuando caducaron las primeras patentes. De hecho, las sucesivas innovaciones han producido insulinas más eficaces, más seguras y más cómodas.