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Última actualización: 5/8/2020
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Chung W-H, Chang W-C, Lee Y-S, Wu Y-Y, Yang -CH, Ho H-C, Chen MJ, Lin JY, Hui C-Y, Ho J-C, Wu W-M, Chen T-J, Wu T, Wu Y-R, Hsih M-S, Tu P-H, Chang C-N, Hsu C-N, Wu T-L, Choon S-E, Hsu C-K, Chen D-Y, Liu C-S, Lin C-Y, Kaniwa N, Saito Y, Takahashi Y, Nakamura R, Azukizawa H, Shi Y, Wang T-H, Chuang S-S, Tsai S-F, Chang C-J, Chang YS, Hung S-I, for the Taiwan Severe Cutaneous Adverse Reaction Consortium and the Japan Pharmacogenomics Data Science Consortium. Genetic variants associated with phenytoin-related severe cutaneous adverse reactions
Journal of the American Medical Association (JAMA)
6 de agosto 2014
Volumen 312 nº 5 página(s) 525-34

ANTECEDENTES: Fenitoína puede causar reacciones cutáneas graves, desde exantema maculopapular a reacciones cutáneas graves, como reacciones a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos, síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y necrolisis epidérmica tóxica (NET). El objetivo de este estudio fue identificar factores genéticos asociados a estas reacciones cutáneas graves.

MÉTODOS: Se realizó un estudio de casos y controles de 2002 a 2014, en el que se identificaron 105 casos de reacciones cutáneas graves a fenitoína (61 de SJS o NET y 44 de eosinofilia con síntomas sistémicos, 78 casos de exantema maculopapular. Fueron comparados con 130 participantes controles que toleraron la fenitoína y 412 controles poblacionales en Taiwan. Los resultados fueron validados en (1) 30 casos con tracciones cutáneas graves a fenitoína y 130 controles, (2) en 9 pacientes con SJS/NET, y 2.869 controles poblacionales de Japón, y (3) 4en 6 casos y 374 controles poblacionales de Malasia. La variable principal fue la presencia de factores genéticos específicos asociados a las reacciones cutáneas graves a fenitoína.

RESULTADOS: Se descubrió un clúster de 16 polimorfismos únicos de polinucleótidos (SNP) en genes responsables del CYP2C en 10q23.33, que alcanzaron significación para el conjunto del genoma. La secuenciación directa de CYP2C identificó una variante misentido rs1057910 (CYP2C9*3) que mostró una asociación significativa con las reacciones cutáneas graves [OR=12 (IC95%, 6,6-20); p=1,1 x 10 elevado a -17.

La asociación estadísticamente significativa entre CYP2C9*3 y las reacciones cutáneas graves fue observada también en muestras adicionales de Taiwan, Japón y Malasia.

Un metanálisis con los resultados obtenidos en las tres poblaciones mostró un OR conjunto de 11 (IC95%, 6,2-18); z=8,58; p<0,00001) para la asociación con CYP2C9*3.

Se identificó un aclaramiento plasmático lento de fenitoína en los pacientes con reacciones cutáneas graves a fenitoína, sobre todo los portadores de CYP2C9*3, lo que constituye una conexión funcional de las variables asociadas con la enfermedad.

CONCLUSIONES: El este estudio se identificaron variantes de CYP2C, entre ellas CYP2C9*3, que se sabe que reducen el aclaramiento de fenitoína, como factores genéticos importantes asociados a las reacciones cutáneas graves inducidas por fenitoína.