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Última actualización: 18/6/2018
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Spielmans GI, Kirsch I. Drug approval and drug effectiveness
Annual Review of Clinical Psychology (Annual Review of Clinical Psychology)
octubre 2014
Volumen 214 nº 10 página(s) 741-66

Excelente artículo sobre desarrollo, aprobación, promoción comercial y uso de psicofármacos, basado sobre todo en ejemplos ocurridos en EEUU, pero aplicables a todo el mundo.

Comencemos por las conclusiones:

1) Si un psicofármaco se muestra superior a placebo por un margen estadísticamente significativo en dos ensayos clínicos, el fármaco es considerado eficaz por la FDA, incluso a pesar de que en otros ensayos clínicos no se haya podido demostrar su superioridad sobre placebo.

2) En sus procedimientos de revisión y aprobación de solicitudes de registro de nuevos fármacos, la FDA debería comenzar a evaluar la significación clínica de los resultados.

3) El concepto que tiene la FDA de “falta de sensibilidad del ensayo”, con el que califica algunos ensayos negativos como “ensayo fracasado” (y no como “ensayo negativo”) carece de fundamento científico sólido.

4) El diseño de ensayos clínicos de retirada aleatorizada del fármaco con el fin de evaluar la eficacia del tratamiento de mantenimiento confunde los efectos a corto y a largo plazo de la retirada con supuestos efectos beneficiosos del fármaco.

5) En ocasiones la FDA ha calificado ensayos negativos sobre la variable principal como prueba positiva de eficacia.

6) El conjunto de las publicaciones científicas sobreestima la magnitud de la eficacia del fármaco e infraestima los riesgos. Los ensayos clínicos sobre nuevos medicamentos deberían incluir variables como las percepciones del paciente y las evaluaciones de la calidad de vida; un verdadero antidepresivo debería dar lugar a efectos beneficiosos sobre ambas variables.

8) La FDA debería hacer pública la información sobre los fármacos que aprueba de manera más consistente e inmediata.

Tras las conclusiones, reproducimos algunos de los argumentos que las sustentan, con algunos ejemplos.

La FDA y los ensayos con resultados discordantes

Para autorizar un nuevo fármaco, la FDA exige dos ensayos clínicos en los que se demuestre superioridad del nuevo fármaco sobre placebo. No importa si hay otros ensayos clínicos con resultados negativos, ni tan solo importa si hay mayor número de ensayos positivos que de ensayos negativos.

Por ejemplo, para bupropiona de liberación sostenida, citalopram, sertralina y vilazodona hay un mayor número de ensayos clínicos con resultados negativos que ensayos con resultados positivos. (Dinh et al, 2010, Turner et al, 2008b). Nueve de los 16 ensayos clínicos sobre paroxetina presentados a la FDA dieron resultados negativos o cuestionables, y la mitad de los 10 ensayos clínicos presentados sobre mirtazapina dieron resultados negativos (Turner et al, 2008b). Sin embargo todos estos fármacos son antidepresivos oficialmente aprobados por la FDA. ¿Deberían eliminarse del registro científico los ensayos negativos (con tres brazos, uno con el nuevo fármaco, otro con un antidepresivo de referencia y otro con placebo) porque tanto el nuevo como el viejo antidepresivo no fueron superiores a placebo?

Vilazodona

Cuando en un ensayo de tres brazos el antidepresivo de referencia no es superior a placebo, las compañías y la FDA interpretan que el ensayo carecía de suficiente sensibilidad. Los resultados negativos (en comparación con placebo) y la cuestión de la sensibilidad del ensayo fueron motivo de controversia en 2011, cuando fue aprobada la vilazodona. Los ensayos en fase II no mostraron eficacia (Dinh et al, 2010). En tres de estos ensayos el antidepresivo de referencia tampoco fue superior a placebo, mientras que en dos ensayos en los que se comparó vilazodona con placebo no se halló efecto beneficioso de la primera. Sin embargo, dos ensayos en fase III controlados con placebo mostraron eficacia de vilazodona, y esto bastó para que el fármaco fuera autorizado. La vilazodona fue superior a placebo en dos de siete ensayos clínicos, y es considerada un antidepresivo eficaz.

Quetiapina y quetiapina de liberación sostenida

La quetiapina fue aprobada en 1997. Años más tarde se comercializó una versión de liberación sostenida que fue aprobada por la FDA para el tratamiento de la esquizofrenia en 2007. El revisor estadístico de la FDA observó que el patrocinador, AstraZeneca, había presentado tres ensayos, pero sólo uno había dado resultado positivo. A pesar de ello, el fármaco fue autorizado, pues la FDA había comunicado a la compañía que, dado que ya existía la quetiapina convencional, sólo era necesario un ensayo positivo para la autorización de la de liberación sostenida (Laughren, 2007a).

El informe de revisión estadística de la FDA describía tres ensayos. En uno (ensayo 133), tres dosis de la quetiapina de liberación sostenida y una dosis de la estándar no se mostraron superiores a placebo; dado que participaron 565 pacientes, había suficiente poder estadístico para detectar superioridad del fármaco (Dinh, 2007). En un segundo ensayo, con mayor número de pacientes (ensayo 132), las tres dosis de la de liberación sostenida fueron superiores a placebo. En un tercer ensayo, también con elevado número de pacientes (ensayo 41), sólo una dosis (600 mg) de quetiapina de liberación sostenida fue superior a placebo, mientras que dos dosis de la de liberación sostenida y dos dosis de la convencional no se diferenciaron de placebo (Dinh, 2007). Predominaron pues las pruebas negativas (la mayoría de las comparaciones de dosis variables dieron resultados negativos), y sin embargo el fármaco fue aprobado.

Bupropiona de liberación sostenida

La bupropiona de liberación sostenida fue aprobada con menos pruebas de eficacia que los anteriormente citados. La versión de liberación inmediata había sido aprobada en 1985. Para la de liberación sostenida, se realizaron tres grandes ensayos clínicos controlados con placebo, en los que se probaron varias dosis del fármaco. La dosis de 300 mg fue la única evaluada en los tres ensayos. Sólo en uno de ellos (ensayo 203) fue superior a placebo, pero por poca diferencia (p=0,04, d=0,27). El evaluador de la FDA consideró que este ensayo también era negativo, porque no habría mostrado diferencias si se hubieran introducido ajustes por la aplicación de múltiples pruebas estadísticas en la escala de Hamilton. Al mezclar los resultados de los tres ensayos (algo que normalmente no se hace en la FDA) el revisor de la FDA halló un efecto estadísticamente significativo de la dosis de 300 mg sobre la puntuación en la escala de Hamilton general, pero no en la que evalúa el humor (o “estado de ánimo”). Los autores del presente trabajo realizaron un metanálisis de los resultados ofrecidos en la revisión de la FDA y hallaron un efecto muy modesto de la dosis de 300 mg sobre la escala. En un metanálisis anterior sobre dosis de 300 mg al día o más se halló el mismo efecto global (Turner et al, 2008b). El evaluador de la FDA escribió: “la cuestión crítica aquí no es si la formulación de liberación sostenida es eficaz o no, sino cuál es el recorrido de dosis que se debería recomendar al clínico” (FDA, Center for Drug Evaluation Research 1994–1995, p. 58). Inicialmente la FDA rechazó el fármaco, pero unos meses después autorizó la formulación de liberación sostenida. La carta en la que anunciaba la autorización mencionaba que “se decidió internamente” que los resultados de los ensayos con la formulación convencional y la de liberación sostenida establecían “un vínculo de efectividad” entre la formulación de liberación inmediata y la de liberación sostenida. En otras palabras, la FDA optó por ignorar que su revisor había considerado negativos los tres ensayos, y en lugar de esto extrapoló los resultados de eficacia de una formulación diferente del fármaco. La ficha técnica de bupropiona SR indica que “todavía no hay ensayos clínicos independientes que demuestren la efectividad como antidepresivo de la formulación de liberación sostenida”, pero describe los ensayos clínicos en los que se demostró la eficacia de la formulación de liberación inmediata y también indica que ambos medicamentos son bioequivalentes (lo que es falso). Así, los consumidores y prescriptores podrían deducir lógicamente (pero incorrectamente) que la formulación de liberación sostenida es eficaz.

Ensayos clínicos de retirada de antidepresivos

En general estos ensayos son de diseño muy parecido. Típicamente los participantes reciben tratamiento antidepresivo en abierto. Los que alcanzan un cierto nivel de respuesta son entonces aleatorizados a continuar con el fármaco o a placebo. El seguimiento es de unos meses a uno o dos años. En un metanálisis de 31 ensayos de este tipo se hallaron tasas medias de recaída de 41% con placebo comparado con 18% con el fármaco (Geddes et al, 2003). Se considera que estos resultados son la prueba de la eficacia de los antidepresivos a largo plazo.

El síndrome de abstinencia complica la interpretación de estos ensayos, pues pueden ser confundidos con una recaída de la depresión. En algunos estudios se ha evaluado el impacto de la sustitución brusca por placebo, pero pocos han evaluado los síntomas de depresión con medidas estandarizadas. En un ensayo se examinaron a doble ciego los efectos de la sustitución brusca de fluoxetina, paroxetina o sertralina por placebo durante 5 a 8 días (Rosenbaum et al, 1998). Alrededor de una tercera parte de los aleatorizados a sertralina o paroxetina presentaron una recaída depresiva (7 o más puntos en la escala de Hamilton). Con criterios más relajados (12 o más puntos en la escala), presentaron recaída un 14% de los que habían recibido sertralina y un 20% de los que habían recibido paroxetina. El reinicio del tratamiento eliminó estos efectos.

En un metanálisis de 30 ensayos clínicos sobre retirada de antidepresivo se halló un riesgo significativamente más bajo de recaída de la depresión en los pacientes aleatorizados a antidepresivo, a los 3, los 6, los 9 y los 12 meses de la retirada. Sin embargo, la ventaja relativa de los antidepresivos había alcanzado su máximo a los tres meses, y en las fechas de seguimiento posteriores no se añadieron más diferencias a las que ya habían ocurrido en los primeros 90 días (Kaymaz et al, 2008). Por lo tanto, la tasa aumentada de recaída asociada al paso de antidepresivo a placebo se limitó a los primeros tres meses.

Los ensayos de continuación tienen menos tendencia a confundir los efectos de la abstinencia con la eficacia. En estos ensayos simplemente se hace un seguimiento de pacientes tratados con antidepresivo y con placebo que mostraron una respuesta suficiente en la fase aguda (típicamente de 6 semanas), más allá de este período. En un metanálisis de 8 ensayos clínicos de continuación se observó que mantuvo la respuesta un 92% de los participantes que prosiguieron con el antidepresivo, comparado con 79% de los aleatorizados (inicialmente) a placebo. A pesar de que la diferencia fue estadísticamente significativa, es mucho más modesta que la observada en los ensayos de retirada (Khan et al, 2008).

Quetiapina

Los documentos internos de AstraZeneca mostraron las fuertes dudas sobre la eficacia de quetiapina, a pesar de los resultados hechos públicos que describían un cuadro mucho más favorable (Spielmans y Parry, 2010). En el 2000, en la convención anual de la Asociación Americana de Psiquiatría, se presentaron resultados favorables sobre quetiapina. Un metanálisis de 4 ensayos clínicos halló que el fármaco tenía mayor probabilidad de inducir una respuesta terapéutica mayor que haloperidol (Schulz, 2000). En un comunicado de prensa el autor de la presentación declaró: “Espero que nuestros resultados ayuden al clínico a comprender mejor los beneficios espectaculares de nuevos medicamentos como Seroquel® (quetiapina), porque si lo hacen, podemos ayudar a asegurar que los pacientes reciban estos medicamentos en primer lugar” (Olson, 2009).

Sin embargo, en un documento interno se describían los resultados de los estudios en los que se compararon ambos fármacos; se concluía que en realidad la quetiapina posee menos eficacia que el haloperidol (AstraZeneca, 2000). Este documento de la compañía fue producido en marzo de 2000, dos meses antes de la presentación de la eficacia de la quetiapina. En un correo electrónico relativo al análisis interno de datos de un gestor de publicaciones de AstraZeneca se decía, en parte: “Los resultados no parecen buenos. De hecho, no sé cómo podemos sacar un artículo de todo esto” (Tumas, 2000). En respuesta a un periodista, el investigador principal de la presentación del 2000 admitió que la afirmación según la cual la quetiapina es “significativamente superior” fue una exageración, pero insistía en que el análisis de datos fue preciso (Olson, 2009).

AstraZeneca también realizó un ensayo comparativo (ensayo 15), en el que pacientes en remisión parcial o completa de esquizofrenia fueron aleatorizados a haloperidol o quetiapina. Al cabo de un año (la duración del ensayo), los pacientes aleatorizados a haloperidol estaban significativamente mejor que los aleatorizados a quetiapina, en términos de puntuación de los síntomas y de menor número de recaídas psicóticas. Estos resultados negativos no fueron publicados, sino que fueron manipulados (Tumas, 1999). En algunas variables de función cognitiva quetiapina fue mejor que haloperidol, y eso es lo que se publicó en la respetada revista Schizophrenia Research (Velligan et al, 2002). En el resumen del trabajo se podía leer lo siguiente: “El tratamiento con quetiapina a dosis más altas, comparado con haloperidol, parece tener un impacto positivo sobre dominios importantes del rendimiento cognitivo que han sido identificados como predictivos de funcionalidad y de relaciones con la comunidad en pacientes con esquizofrenia”.

Risperidona y sesgo de publicación

Los resultados negativos raramente shan sido publicados. Por el contrario, los positivos han sido publicados de manera repetida. En un metanálisis sobre risperidona los autores hallaron 20 artículos sobre ensayos clínicos, que al parecer describían solamente 9 ensayos (Huston y Moher, 1996).

Notificación y publicación de los efectos indeseados

En un reciente metanálisis de ensayos clínicos en el que se examinaba la potenciación de tratamientos antidepresivos con fármacos antipsicóticos, se halló que 11 de 14 ensayos bien no describían efectos adversos o bien sólo describían los que ocurrieron en (a) por lo menos un 5% de los participantes en cualquier grupo de tratamiento; (b) en un 10% de los participantes aleatorizados a antipsicótico, o (c) en un 13% de todos los participantes (Spielmans et al, 2013). De estos 11 ensayos, 10 habían sido publicados en 2005 o más tarde, lo que sugiere que la descripción de los efectos adversos en las publicaciones de estos ensayos clínicos no ha mejorado mucho.

En un ensayo participaron 300 pacientes que recibían tratamiento antidepresivo ambulatorio. Se les dio un cuestionario en el que se incluyeron 31 acontecimientos adversos propios de los antidepresivos. Sus médicos psiquiatras escribían notas de curso clínico según su práctica habitual, que consiste en rellenar líneas en las que se pueden escribir acontecimientos adversos. El resultado fue que un 90% de los pacientes describían por lo menos un acontecimiento adverso, mientras que sus médicos lo describieron en un 26% de los pacientes. Estos describieron una media de 7,4 acontecimientos adversos, comparado con 0,6 por los clínicos (Zimmerman et al, 2010). La diferencia fue menor para los acontecimientos adversos frecuentes o que eran calificados de alarmantes.

Suicidio

Cinco intentos de suicidio que ocurrieron en ensayos clínicos con sertralina en niños y adolescentes no aparecieron en las publicaciones correspondientes: Un paciente que cometió suicidio cuando tomaba sertralina y otros tres que abandonaron el fármaco a causa de ideación suicida no fueron descritos en las publicaciones (Healy y Cattell, 2003). En la publicación de un ensayo con paroxetina en niños la tendencia suicida fue descrita con el eufemismo “labilidad emocional” (Jureidini et al, 2008). Además, aparecieron varios casos adicionales de “labilidad emocional” en un informe interno del ensayo, que no fueron incluidos en el artículo publicado (Jureidini et al, 2008).

Modificación de las variables principales y secundarias

En una comparación de los protocolos de ensayos clínicos que se encuentran en ClinicalTrials.gov, con las publicaciones correspondientes de los resultados de estos ensayos, se reveló que en un 31% de los ensayos se habían modificado las variables principales. En un estudio anterior, realizado en Dinamarca con los protocolos presentados a CEIC, se observó una discrepancia de 62% (Chan et al, 2004). En ambos estudios se observó que las discrepancias entre protocolo y publicación tendían a favorecer la publicación de variables con diferencias estadísticamente significativas, y que las no significativas eran a menudo relegadas a variable secundaria (Chan et al, 2004, Mathieu et al, 2009).

Antidepresivos en niños y adolesccentes

La fluoxetina es uno de los dos antidepresivos aprobados por la FDA para uso en pediatría. Sin embargo, en los dos ensayos en los que se basa esta autorización, no mostró superioridad sobre placebo en la variable principal (Mosholder, 2000).