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Última actualización: 15/7/2019
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Yanovski SZ, Yanovski JA. Long-term drug treatment for obesity: a systematic and clinical review
Journal of the American Medical Association (JAMA)
1 de enero 2013
Volumen 311 nº 1 página(s) 74-86

Se realizó una revisión sistemática de los medicamentos aprobados en EEUU en la actualidad para el tratamiento de la obesidad, así como de los no aprobados pero utilizados para este fin.

MÉTODOS: Se buscaron metanálisis, revisiones sistemáticas y ensayos clínicos controlados con placebo que hubieran durado por lo menos un año y en los que hubiera una variable principal o secundaria de modificación del peso, en los que hubieran participado por lo menos 50 pacientes, con una retención de participantes de por lo menos 50% y con resultados analizados por intención de tratar. También se revisaron los ensayos sobre medicamentos aprobados para otras indicciones pero evaluados en el tratamiento de la obesidad.

RESULTADOS: Cuando son prescritos junto a intervenciones de modificación del estilo de vida, los fármacos aprobados para el tratamiento a largo plazo de la obesidad producen una pérdida de peso adicional a la de placebo que va de alrededor de 3% del peso inicial para orlistat y lorcaserina, a 9% con la dosis más alta de la combinación de fentermina más topiramato de liberación prolongada al cabo de un año.

Las proporciones de pacientes que alcanzaron una reducción razonable del peso (por lo menos de 5% del peso) fue de 37% a 47% con lorcaserina, 35% a 73% para orlistat y 67% a 70% para fentermina a dosis máxima más topiramato en liberación prolongada. Los tres medicamentos producen mejorías mayores que las de placebo sobre muchos factores metabólicos de riesgo cardiovascular, pero no se ha demostrado que ningún fármaco reduzca la morbimortalidad cardiovascular.

La mayor parte de las prescripciones realizadas es de fármacos activadores noradrenérgicos, a pesar de que sólo están aprobados para tratamiento corto y de que hay escasa información sobre su eficacia y sus efectos indeseados a largo plazo.

CONCLUSIÓN Y RELEVANCIA: Los fármacos aprobados para el tratamiento a largo plazo de la obesidad, utilizados junto a intervenciones de modificación del estilo de vida, dan lugar a una pérdida de peso mayor que placebo y aumentan la probabilidad de alcanzar una reducción significativa al cabo de un año, en comparación con placebo. En los pacientes que no responden con una reducción del peso de por lo menos un 5%, suspender el tratamiento puede disminuir la exposición del paciente a los riesgos y costes del tratamiento farmacológico, que tiene poca probabilidad de producir algún efecto beneficioso a largo plazo.

[Se reproducen a continuación algunos apartados de esta revisión sistemática que son de especial interés.]:

Activación noradrenérgica

Actualmente la FDA tiene aprobados 5 fármacos activadores noradrenérgicos para el tratamiento a corto plazo (generalmente se considera corto plazo hasta 12 semanas) de la obesidad: fentermina, dietilpropiona, fendimetracina y benzfetamina.

Estos fármacos reducen el apetito porque activan receptores noradrenérgicos o dopaminérgicos. Fueron aprobados antes de que se hablara de la necesidad de tratamiento a largo plazo de la obesidad. Además, cuando fueron aprobados no se exigía el mínimo de eficacia (pérdida media de peso de 5% o más o bien proporción de pacientes que pierden por lo menos un 5% en un año de 35% o más, y aproximadamente el doble de los que pierden 5% de peso con placebo al cabo de un año) exigido en la actualidad. Los autores no encontraron ningún ensayo clínico con alguno de estos cuatro fármacos que cumpliera los criterios de inclusión en esta revisión sistemática (duración, número de participantes y porcentaje de retiradas o pérdidas), aunque se ha publicado un metanálisis sobre resultados obtenidos en tratamientos de corta duración.

A pesar de que la fentermina está aprobada por la FDA para su uso solamente en períodos cortos, es utilizada en tratamientos prolongados. La fentermina es con mucha diferencia el medicamento contra la obesidad más prescrito en EEUU (23,5 millones de prescripciones para unos 6,2 millones de usuarios entre 2008 y 2011). A pesar de su uso extenso, hay pocos ensayos clínicos que hayan durado 6 meses o más, y los estudios sobre uso durante un año o más son sólo notificaciones de casos o series de casos.

En un metanálisis de 6 ensayos clínicos de 2 a 24 semanas de duración la toma de 15 o de 30 mg al día dio lugar a una pérdida de peso media de 6,3 kg (3,6 kg más que con placebo). El ensayo clínico controlado con placebo más largo con fentermina (30 mg al día de manera continuada o bien intermitente) duró 36 semanas; participaron 108 mujeres con obesidad; no se observó diferencia entre la reducción obtenida con el tratamiento continuo (12,2 kg) y el intermitente (13 kg) (placebo, 4,8 kg). No obstante, se perdió a un 41% de las participantes durante el ensayo, y los resultados se refieren solamente a las que participaron hasta el final, de modo que los resultados exageran la eficacia real. La incidencia de insomnio, irritabilidad y ansiedad fue de 24% con el tratamiento continuado, 27% con el intermitente y 8% con placebo.

La dietilpropiona tiene un perfil de efectos deseados e indeseados parecido al de la fentermina, pero se prescribe mucho menos (un millón de prescripciones dispensadas entre 2008 y 2011). En un metanálisis de 9 pequeños ensayos clínicos de 6 a 52 semanas de duración, se observó que los pacientes que recibían 75 mg al día de dietilpropiona tenían una pérdida de peso de 6,5 kg (3,0 más que con placebo).

A pesar de la escasez de ensayos clínicos sobre este fármaco, la fendimetracina se prescribe tres veces más que la dietilpropiona para la obesidad (más de 3 millones de recetas entre 2008 y 2011). En el análisis de los participantes que completaron 2 pequeños ensayos de 12 semanas de duración, parece tener el mismo efecto que otros fármacos noradrenérgicos.

La benzfetamina se prescribe menos, y también hay escasa información procedente de ensayos clínicos con este fármaco.

Los efectos adversos más frecuentes de estos fármacos son insomnio, taquicardia, sequedad de boca, alteraciones del gusto, dolor de cabeza, mareo, temblor, diarrea, estreñimiento, vómitos, molestias abdominales, ansiedad e inquietud.

Inhibición de la lipasa gastrointestinal

Orlistat 3 veces al día durante las comidas o hasta una hora después da lugar a la excreción de alrededor de 30% de la grasa ingerida. Los resultados de dos ensayos clínicos indican que la reducción media de peso a 12 meses atribuible a orlistat a dosis de 120 mg 3 veces al día es de unos 2,5 kg más que con placebo.

Con la dosis de 120 mg tres veces al día en los diferentes ensayos la proporción de pacientes que perdieron por lo menos un 5% del peso fue de entre 25% y 73%, y la de los que perdieron como mínimo un 10% fue de 14% a 41%. Tras dos años seguidos de tratamiento se pierden alrededor de 3,3 kg más que con placebo (2,5 kg con la dosis de 60 mg). También mejora algunos factores de riesgo cardiovascular: presión arterial diastólica y sistólica, colesterol total, LDL y glucosa en ayunas.

El ensayo XENDOS, con 3.305 pacientes tratados hasta 4 años (pérdidas al cabo de 4 años de 48% con orlistat y 66% con placebo) mostró en el análisis por intención de tratar que el peso disminuye en 2,7 kg más que con placebo, y la incidencia de diabetes de tipo 2 disminuyó de 9,0% a 6,2%, todo ello a cambio de una elevada incidencia de efectos adversos gastrointestinales.

ACTIVACIÓN DEL RECEPTOR DE LA SEROTONINA

La lorcaserina es un agonista selectivo 2C (5HT2c) de la serotonina, del que se creyó que tendría los mismos efectos de pérdida de peso de la fenfluramina, pero sin sus efectos adversos cardiovasculares. La FDA aprobó la lorcaserina a dosis de 10 mg dos veces al día en 2012, sobre la base de los resultados de dos ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes sin diabetes (BLOOM, con 3.182 pacientes y un 50% de pérdidas, y BLOSSOM, con 4.004 pacientes y un 45% de pérdidas) y en pacientes con diabetes en un ensayo menor (BLOOM-DM, con 603 pacientes y un 34% de pérdidas. Los participantes recibieron consejos de baja intensidad relativos a nutrición y a ejercicio: la lorcaserina disminuyó el peso en unos 3,2 kg (alrededor de 3,2% del peso inicial) más que placebo. Perdieron como mínimo un 5% del peso inicial un 47% de los tratados con lorcaserina comparado con 20% con placebo (BLOOM), 47% y 25% (BLOSSOM) y 37% comparado con 16% (BLOOM-MD).

En el único ensayo con lorcaserina de dos años de duración, la reducción de peso fue de 5,6 kg con lorcaserina comparado con 2,4 kg con placebo. El fármaco también dio lugar a disminución de la presión arterial, colesterol total, LDL y triglicéridos.

Los efectos adversos de la lorcaserina son cefalea, náusea, fatiga y mareo. La incidencia de valvulopatía y de hipertensión fue más alta con lorcaserina, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa.

Tratamiento combinado

La fentermina (F) + topiramato (T) [de liberación prolongada una cápsula al día de 4 combinaciones diferentes: ha sido la primera combinación a dosis fijas de fármacos aprobada por la FDA para el tratamiento (a corto plazo) de la 3,75 mg de F + 23 mg de T (dosis inicial); 7,5 mg de F + 46 mg de T (dosis recomendada); 11,25 mg de F + 69 mg de T (dosis de titulación), y 15 mg de F + 92 mg de T (dosis máxima); la dosis se aumenta a lo largo de 14 días hasta 7,5 mg de F + 46 mg de T, con la posibilidad de un aumento adicional si el efecto es insuficiente fue aprobada sobre todo sobre la base de los resultados de dos ensayos clínicos: EQUIP y CONQUER.

En el ensayo EQUIP, en 1.267 adultos sin diabetes y con IMC de 35 o más, se compararon placebo, F (3,75 mg) + T de liberación prolongada (23 mg) o bien F (15 mg) + T (92 mg); no terminó un 40% de los participantes. Al cabo de un año la pérdida media de peso fue de 10,9% del peso inicial con F + T y 1,6% con placebo; la pérdida de cómo mínimo un 5% del peso inicial fue de 67% y 17%, respectivamente.

En el ensayo CONQUER (n=2.487) participaron adultos con IMC de entre 27 y 45 más otros dos factores de comorbididad de la obesidad. Se comparó F + T de liberación prolongada a dos dosis con placebo. Se retiró un 31% de los participantes. Al cabo de un año la pérdida media de peso fue de 8,1 kg (7,8%) con la dosis recomendada, 10,2 kg (9,8%) con la dosis máxima, y 1,4 kg (1,2%) con placebo. Perdieron como mínimo un 5% de su peso inicial un 62% de los aleatorizados a la dosis recomendada, un 70% de los de la dosis alta y un 21% de los de placebo. Perdieron como mínimo un 10% del peso inicial un 37%, un 48% y un 7%, respectivamente. El tratamiento farmacológico mejoró muchos factores de riesgo cardiovascular.

El ensayo SEQUEL fue en realidad una extensión del CONQUER, en una población seleccionada, pues fue efectuado en los centros del CONQUER en los que se había reclutado a mayor número de pacientes y en los que las pérdidas fueron menores. Se prosiguió el tratamiento de un 78% de los participantes del CONQUER durante 52 semanas adicionales a las 56 iniciales (total 108 semanas). De estos participantes, un 84% completó el segundo año con pérdidas sostenidas de peso de 9,3% con la dosis recomendada, 10,5% con la dosis máxima y 1,8% con placebo. Además, se constató una incidencia significativamente menor de diabetes de tipo 2 en el grupo de dosis máxima (0,9%) comparado con el de placebo (3,7%).

Dado que una parte importante de las usuarias de medicamentos para el tratamiento de la obesidad son mujeres en edad reproductiva, preocupa el incremento del riesgo de paladar ojival asociado a la toma de topiramato. Se ha establecido un complicado plan de minimización de riesgos en mujeres en edad reproductiva. En ensayos clínicos de fentermina más topiramato de liberación prolongada se ha registrado que la combinación aumenta la frecuencia cardíaca en un promedio de 10 latidos por minuto. La aprobación de esta combinación por la FDA fue condicionada a un ensayo posterior a la comercialización en el que se evalúe morbimortalidad cardiovascular.

Se revisan asimismo algunos fármacos que se utilizan para inducir pérdida de peso en indicación no autorizada:

La fluoxetina reduce el peso en los primeros 6 meses de tratamiento, pero no más allá de 6 meses.

La bupropiona, inhibidor de la recaptación de noradrenalina y dopamina, fue evaluada en esta indicación. Los resultados conjuntos de tres ensayos clínicos de 6 a 12 meses de duración demostraron una pérdida de peso en comparación con placebo de 2,8 kg más con 400 mg al día del fármaco, siendo la pérdida total de 4,4 kg.

La metformina se utiliza de manera creciente en pacientes con “prediabetes” y otras situaciones resistentes a la insulina; produce una ligera reducción de peso, sostenida, de alrededor de 2% en comparación con placebo. Mejora la sensibilidad a la insulina, tiene un perfil favorable de efectos indeseados y amplia experiencia clínica. Dado que la pérdida de peso que induce es muy pequeña, es poco útil para el tratamiento de la obesidad, pero sus efectos saludables sobre el peso la convierten en una buena opción cuando otras indicaciones hacen conveniente su empleo. También ha sido utilizada para prevenir el aumento de peso causado por antipsicóticos y estabilizadores del ánimo (en un metanálisis se halló que en esta situación induce una pérdida de 3 kg de peso más que el placebo).

La zonisamida también reduce el peso. En un ensayo clínico de 12 meses de duración en 225 pacientes adultos, con un seguimiento de 97%, se observó que una dosis de 400 mg da lugar a una pérdida de peso significativamente mayor que placebo (6,8% comparado con 3,7%), así como a una mayor proporción de pacientes que perdieron por lo menos un 5% o por lo menos un 10% de su peso corporal inicial. Sin embargo, los efectos indeseados limitaron el tratamiento.

La pramlintida es un análogo sintético de la amilina humana, que es administrada por vía subcutánea a las horas de comer como aditivo de la insulina en pacientes con diabetes de tipo 1 o 2. En un metanálisis de 8 ensayos clínicos en pacientes con diabetes de tipo 2 y obesidad se registraron pérdidas de peso adicionales sobre placebo de unos 2,2 kg. En un ensayo, en el que se comparó pramlintida combinada con fentermina con pramlintida sola, se registró una mayor pérdida de peso con la combinación, pero a cambio de un aumento de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca.

Se citan además fármacos que están siendo evaluados en ensayos clínicos para el tratamiento de la obesidad:

Actualmente se están terminando ensayos clínicos para evaluar los efectos adversos cardiovasculares de una combinación a dosis fijas de 32 mg de naltrexona de liberación prolongada (NLP) + 360 mg de bupropiona de liberación prolongada (BLP). Los resultados de tres ensayos clínicos [COR-I (Contrave Obesity Research), COR-II y COR_BMOD (behavioral modification)], con 1.742, 1.496 y 793 respectivamente, sugieren que es eficaz: se pierden unos 4 o 5 kg más que con placebo al cabo de un año. No se ofrece información sobre resultados referentes a efectos indeseados cardiovasculares.

Se sabe que las incretinas inyectables agonistas del receptor del péptido análogo del glucagon, utilizadas en el tratamiento de la diabetes de tipo 2, producen pérdida de peso. En un metanálisis se vio que, comparadas con placebo, reducen el peso en alrededor de un 3% más que placebo al cabo de 6 y de 12 meses. En ensayos en personas con obesidad y sin diabetes se han registrado disminuciones de peso de 3,5 a 5,8 kg al cabo de 6 y de 12 meses de tratamiento. Liraglutida y exenatida se encuentran en ensayos en fase III para el tratamiento de la obesidad. En un recientemente terminado ensayo controlado con placebo en el que se evaluó liraglutida a dosis de 3 mg al día para mantener el peso en 422 personas con obesidad y sin diabetes que habían conseguido perder por lo menos un 5% de su peso inicial en una fase de entrada en el ensayo (run in) de 4 a 12 semanas (retención de 72%), se observó que el peso disminuyó un 6,2% adicional en las 56 semanas siguientes en el grupo que recibió el fármaco, lo que constituye una diferencia respecto a placebo de -6,1%. Una mayor proporción de los aleatorizados a liraglutida retuvo el peso (81% comparado con 49%), perdió como mínimo 5% del peso inicial (51% comparado con 22%) y perdió como mínimo 10 kg del peso inicial (26% comparado con 6%).