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Última actualización: 12/11/2019
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Ref. ID 96072
 
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Aubin F, Carbonnel F, Wendling D. The complexity of adverse side-effects to biological agents
Journal of Crohn's and Colitis (Journal of Crohn's and Colitis)
2013
Volumen 7 página(s) 257-62

Dado que son moléculas de gran tamaño, los fármacos biológicos son intrínsecamente inmunogénicos y pueden inducir la formación de anticuerpos dirigidos contra ellos; estos anticuerpos pueden dar lugar a reacciones adversas, o bien pueden determinar una menor eficacia del fármaco en el paciente que los desarrolla.

Mientras que la mayoría de los efectos adversos de los fármacos convencionales son de tipo A (relacionados con la dosis y con la naturaleza de la acción y el efecto farmacológicos), los de los fármacos biológicos consisten a menudo en la afectación de un órgano.

Se ha propuesto una clasificación de los efectos adversos de los fármacos biológicos en cinco grupos:

1) De tipo alfa. Son inducidas por niveles elevados de citocinas. El síndrome de liberación de citocinas observado con el tratamiento con interferón y con interleucina 1 incluye fiebre, astenia, artralgia, cefalea, mialgia y síntomas gastrointestinales (náusea, vómito, diarrea). También se ha descrito erupción cutánea que imita el síndrome de Sweet o dermatosis neutrofílica aguda febril tras la administración de factor estimulante de colonas de granulocitos, que da lugar a un aumento de la proliferación y diferenciación de neutrófilos. Se ha propuesto el término tormenta de citocinas para hacer referencia a un síndrome de afectación multiorgánica inducido por una respuesta inflamatoria generalizada y exagerada. Se considera que sus dos principales mecanismos son la liberación de grandes cantidades de citocinas como Il-1b, TNF alfa, IFN alta, beta o gamma, IL-6 e IL-8, y la activación del complemento.

2) De tipo beta. Son reacciones de hipersensibilidad ligadas al poder inmunogénico de los fármacos biológicos. A pesar de que los anticuerpos de ratón y los quiméricos tienen más poder inmunogénico, los anticuerpos humanizados y los totalmente humanos pueden también desencadenar una respuesta inmunitaria. El desarrollo de anticuerpos contra fármacos biológicos depende de varios factores, como el poder inmunogénico de la proteína (de ratón o humana), la vía de administración (subcutánea o intravenosa), las pautas de tratamiento (intermitente o continuado) y el uso concomitante de fármacos inmunosupresores. El desarrollo de anticuerpos contra el fármaco da lugar a ineficacia terapéutica y en muchos casos a reacciones inmunoalérgicas. Las reacciones de tipo beta pueden ser inmediatas (por ej., reacciones a la infusión) o retardadas (que aparecen unas 6 h después de la administración, generalmente mediadas por IgG). Las inmediatas más frecuentes son reacciones en el punto de inyección. Pueden desaparecer a pesar de la continuación del tratamiento. No son de intensidad dependiente de la dosis. Pueden repetirse en puntos de inyección anteriores. Las reacciones locales generalmente no son mediadas por IgE; a menudo pueden ser consecuencia de irritación local, por el fármaco o por un excipiente. También pueden tener forma de anafilaxia aguda (se han registrado reacciones anafilácticas con infliximab, rituximab, omalizumab y natalizumab). Con infliximab, hasta un 68% de los pacientes tratados pueden presentar una reacción retardada; la formación de anticuerpos puede inducir la activación del complemento mediante la formación de inmunocomplejos, lo que puede dar lugar a enfermedad del suero y vasculitis.

3) Las reacciones de tipo gamma se deben a desviación inmunitaria, con inmunosupresión y autoinmunidad, con desequilibrio inmunitario o de las citocinas. Las pruebas cutáneas y la detección de anticuerpos in vitro son negativas. Los fármacos biológicos pueden inducir déficit inmunitario que puede ser beneficioso para la enfermedad pero perjudicial para el apciente. Por ejemplo, los fármacos anti-TNF alfa son muy eficaces en el tratamiento de la psoriasis y de la artritis reumatoide, la espondilitis y la enfermedad de Crohn, pero pueden dar lugar a infección, por ej., herpes zóster, tuberculosis, listeriosis y otras infecciones oportunistas. Los anticuerpos monoclonales natalizumab, efalizumab y rituximab han dado lugar a leucoencefalopatía multifocal progresiva, que es causada por la reactivación del poliomavirus JC. Los fármacos biológicos también pueden desenmascarar una enfermedad subclínica o causar un desequilibrio de citocinas que dé lugar a autoinmunidad y a síndrome auto-inflamatorio; se han descrito síndrome lúpico, esclerosis sistémica, tiroiditis, hepatitis, nefritis, síndrome de Guillain-Barré y alopecia atribuidos a fármacos anti-TNF alfa. También se han descrito efectos paradójicos, es decir, a la aparición durante el tratamiento de una nueva patología que suele responder a estos fármacos: psoriasis, vasculitis e incluso colitis. También se han descrito patologías auto-inflamatorias, como dermatitis atópica, que sugieren una desviación desde el equilibrio Th1-Th2, y un aumento de la producción de interleucina 17. La inhibición de la función supresora de las células CTLA-4+T por ipilimumab también puede dar lugar a autoinmunidad y a colitis auto-inflamatoria.

4) Las reacciones de tipo delta se deben a la expresión simultánea del antígeno sobre tejidos normales y tejidos patológicos. Los inhibidores del factor de crecimiento epidérmico, utilizados en oncología, pueden inducir erupción acneiforme; de hecho el factor de crecimiento epidérmico se expresa en varios tipos de cáncer y también participa en la homeostasis de la piel.

5) Las reacciones de tipo épsilon se deben a nuevas e inesperadas acciones fisiológicas de los fármacos biológicos, reveladas por su utilización en seres humanos. Algunos ejemplos serían los efectos adversos neuropsiquiátricos del interferón alfa, así como el agravamiento de la insuficiencia cardíaca causado por los fármacos anti-TNF alfa.