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Última actualización: 4/4/2020
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Anónimo. Dabrafenib (Tafinlar) and trametinib (Mekinist) for metastatic melanoma
The Medical Letter on Drugs and Therapeutics (Med Lett Drugs Ther)
5 de agosto 2013
Volumen 55 nº 1422 página(s) 62-3

La FDA ha aprobado dabrafenib (Tafinlar®) y trametinib (Mekinist®), dos nuevos inhibidores de la quinasa administrables por vía oral, para el tratamiento del melanoma metastásico no operable, cuando el melanoma tiene mutación BRAF V600E para el primero, o bien mutaciones BRAF V600E o V600K para el segundo. Dabrafenib no está recomendado para pacientes con melanoma BRAF negativo y trametinib no está recomendado para pacientes que anteriormente han recibido un tratamiento con un inhibidor BRAF.

La mutación BRAF V600E se encuentra en alrededor de 30 a 60% de los melanomas, y la mutación BRAF V600K se encuentra en alrededor de 10% de los melanomas metastásicos. El tratamiento de primera línea del melanoma metastásico no operable o con mutación BRAF V600E es el vemurafenib (Zelboraf®). El tratamiento de primera línea del melanoma metastásico o no operable es ipilimumab (Yervoy®), que es un anticuerpo monoclonal inyectable.

Las mutaciones BRAF V600E activan la vía de la proteinquinasa activada por mitógenos (MAPK), lo que supone la activación, entre otros enzimas, de la BRAF y de las quinasas 1 (MEK1) y 2 (MEK2) reguladas por señales extracelulares activadas por mitógenos, lo que da lugar a la proliferación de las células del melanoma.

Dabrafenib inhibe la BRAF V600E y algunas otras formas mutantes de quinasas BRAF. Trametinib inhibe la actividad de MEK1 y MEK2. En modelos animales, la inhibición de la vía MAPK con un inhibidor BRAF y con un inhibidor de la MEK indujo la muerte celular de melanomas con la mutación BRAF V600.

Se citan los ensayos clínicos y otros estudios recientemente publicados y se concluye que ambos fármacos podrían alargar la supervivencia en pacientes con melanoma metastásico o no operable con mutaciones BRAF V600.

Efectos indeseados

Los efectos indeseados más frecuentes de dabrafenib en ensayos clínicos han sido hiperqueratosis, dolor de cabeza, fiebre, artralgia, papiloma, alopecia y eritrodisestesia palmoplantar. Puede dar lugar también a carcinoma escamoso cutáneo, uveítis e iritis.

Los efectos adversos más frecuentes de trametinib fueron erupción, diarrea y linfedema. En un ensayo clínico un 57% de los pacientes expuestos presentó erupción y un 19% dermatitis acneiforme. Otros efectos indeseados graves que han obligado a suspender el tratamiento han sido cardiomiopatía, desprendimiento epitelial de pigmento retiniano, oclusión de vena retiniana y neumopatía intersticial. A diferencia de lo observado con vemurafenib y con dabrafenib, ningún paciente en ensayo clínico tratado con trametinib ha presentado un cáncer cutáneo secundario. La incidencia de carcinoma escamoso cutáneo fue de 7% con la combinación de dabrafenib y trametinib, y de 19% con dabrafenib solo. La fiebre fue significativamente más frecuente con la combinación que con dabrafenib solo, y fue la causa más frecuente de reducción de la dosis.

Interacciones

Dabrafenib es inductor de glucuroniltransferasas hepáticas y de diversos citocromos P450: CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19. Puede dar lugar a una disminución de las concentraciones plasmáticas de midazolam, warfarina, dexametasona, contraceptivos hormonales y muchos otros fármacos. Dabrafenib es principalmente metabolizado por el CYP3A4 y el CYP2C8; los inhibidores e inductores de estos enzimas pueden alterar su farmacocinética. Los fármacos que dan lugar a un aumento del pH gástrico (inhibidores de l bomba de protones, antihistamínicos H2 o antiácidos) podrían reducir la biodisponibilidad de dabrafenib.