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Última actualización: 21/7/2018
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Prasad V, Jena AB. Prespecified falsification end points: can they validate true observational associations?
Journal of the American Medical Association (JAMA)
16 de enero 2013
Volumen 309 nº 3 página(s) 241-2

Se explica el concepto de análisis de falsificación, basado en la idea de falsación popperiana.

De manera creciente, se realizan estudios observacionales sobre riesgos de efectos adversos raros (definidos por el CIOMS como los que ocurren con una frecuencia inferior a 1/1.000 en la población general). Algunos ejemplos son riesgo de muerte súbita asociado a azitromicina y otros macrólidos; neumonía e inhibidores de la bomba de protones (IBP), fracturas atípicas y bisfosfonatos.

No se pone en duda la utilidad de los estudios observacionales para identificar acontecimientos de baja frecuencia. Por ejemplo, la revisión sistemática de ensayos clínicos no permitió confirmar que los bisfosfonatos incrementen el riesgo de fractura atípica de fémur, porque en 14.000 pacientes se registraron 284 fracturas de fémur, y sólo 12 atípicas tras un seguimiento de poco más de 3,5 años. En comparación, en un estudio observacional sobre 205.466 mujeres que habían tomado un bisfosfonato durante un promedio de 4 años, se identificaron más de 10.000 fracturas de fémur y 716 atípicas, y se pudo demostrar el incremento del riesgo.

El concepto de falsación se desarrolla con el ejemplo del incremento del riesgo de neumonía asociado al uso de IBP. El riesgo tiene plausibilidad biológica: una elevación del pH gástrico puede facilitar la colonización bacteriana. Sin embargo, también es posible que a pesar de que se apliquen ajustes estadísticos por patologías concomitantes conocidas, los usuarios de IBP pueden tener otras características (por ej., pocos conocimientos de salud, mala adhesión al plan terapéutico) que pueden aumentar su riesgo de neumonía, independientemente de la exposición al IBP; también podría ocurrir que los médicos con mayor tendencia a prescribir IBP tengan también mayor tendencia a diagnosticar neumonía. En ambos casos la asociación entre IBP y neumonía estaría confundida. Por lo tanto, es importante saber si la asociación es verdaderamente causal.

Una hipótesis de falsificación es una afirmación, diferente de la examinada, que los investigadores creen que es muy improbable. Por ejemplo, con los IBP, una hipótesis de falsificación sería que el uso de IBP aumenta el riesgo de infección de tejidos blandos, o de infarto de miocardio (IAM). Si una prueba confirmara la falsedad –en este caso una asociación positiva entre exposición a IBP y aumento del riesgo de estas patologías– sugeriría que la asociación entre exposición a IBP y neumonía inicialmente sospechosa de ser causal estaría en realidad confundida por características no identificadas del paciente o de su médico. Idealmente, se pueden examinar varias hipótesis falsas predefinidas, y si se confirma su ausencia se puede considerar más fiable la asociación de interés principal del estudio. En el caso de los IBP los análisis de falsificación han demostrado que muchas patologías improbables –dolor anginoso, infección urinaria, artrosis, brote de artritis reumatoide y trombosis venosa profunda– también se asociarían a la exposición a IBP, lo que convierte en improbable el aumento del riesgo de neumonía asociado a la exposición a IBP.

La manera de realizar el análisis de falsificación es preguntar a los investigadores que especifiquen hipótesis no plausibles y que las examinen con métodos estadísticos similares a los del análisis principal. Se podría exigir análisis de falsificación para los estudios que muestran un efecto de baja incidencia, así como en estudios sobre interacciones farmacológicas. (Por ejemplo, para evaluar si el uso concomitante de un IBP y clopidogrel da lugar a disminución de la eficacia del segundo y empeora el pronóstico cardiovascular, la pregunta podría ser si el uso de IBP también disminuye de manera no plausible el efecto de los fármacos antihipertensivos, o el de la metformina.

Con el fin de evitar el problema de las pruebas múltiples de hipótesis, es importante predefinir las variables de falsificación y seleccionarlas adecuadamente. Por ejemplo, si se prueban numerosas hipótesis de falsificación para consolidar una asociación observada, algunas falsificaciones pasarán la prueba (es decir, no mostrarán asociación con el fármaco o intervención de interés), mientras que otras pruebas de falsificación pueden fracasar. Si las hipótesis de falsificación son notificadas de manera selectiva, puede ocurrir que se validen erróneamente algunas asociaciones. Esta cuestión no se puede resolver con las pruebas estadísticas de múltiples hipótesis solamente, porque también puede haber notificación selectiva. En lugar de eso, se pueden reducir las dudas sobre el análisis de datos post hoc mediante la predefinición de las variables de falsificación y la selección de variables que sean frecuentes.

Además, los estudios observacionales sobre efectos raros de un fármaco pueden validarse adicionalmente con análisis de verificación que demuestren la presencia de efectos adversos conocidos de un fármaco en el conjunto de datos. Por ejemplo, un estudio observacional que sugiriera un efecto adverso desconocido de clopidogrel (por ej., convulsiones) debería también poder demostrar la presencia de efectos adversos conocidos como hemorragia gastrointestinal. Si no lo hace, se deben plantear dudas sobre la selección de la población estudiada.

Aunque no se han publicado recomendaciones formales. los análisis estandarizados de falsificación con 3 o 4 variables predefinidas o altamente prevalentes puede ayudar a consolidar la validez de los estudios observacionales, al igual que lo harían los análisis de comprobación. En los registros de estudios observacionales se debería incluir información sobre el uso de variables de falsificación y de validación.

A pesar de todo, el análisis de falsificación no es un instrumento perfecto para validar las asociaciones halladas en estudios observacionales, ni pretende serlo. La ausencia de hipótesis de falsificación no plausibles no implica que la asociación principal de interés sea causal, ni su presencia garantiza que no haya relaciones reales. Sin embargo, cuando se encuentran muchas falsas relaciones, se recomienda prudencia en la interpretación de los resultados del estudio.