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Ioannidis JPA. Mega-trials for blockbusters
Journal of the American Medical Association (JAMA)
16 de enero 2013
Volumen 309 nº 3 página(s) 239-40

El autor comienza proponiendo que cada medicamento que alcance ventas anuales de >1.000M$ debería haber sido evaluado por lo menos en un gran ensayo clínico con 10.000 pacientes aleatorizados al fármaco en cuestión, y un número igual a placebo o a un tratamiento activo (por ej., un medicamento genérico).

Un megaensayo con 20.000 participantes aleatorizados con 4 años de seguimiento costaría unos 420 M$, pero si se redujeran los gastos de diseño, seguimiento, recogida de datos y análisis se podría ahorrar un 90% de esta cantidad. Para un medicamento con ventas de 2.000 M$ al año bastaría con los beneficios obtenidos durante un mes (unos 167 M$) para realizar un megaensayo con 80.000 participantes.

Una variable debería ser examinada en todos estos ensayos: mortalidad. Para tener un poder de 80% para detectar una reducción del riesgo relativo de 10%, es necesario un seguimiento suficientemente largo para alcanzar una tasa de mortalidad de 13,2% en el grupo control, con 10.000 participantes por grupo, o bien de 3,3% con 40.000 participantes por grupo. Además, también se podría recoger información sobre variables clínicas significativas que no hayan sido suficientemente evaluadas en estudios anteriores sobre el fármaco.

¿Cuántas intervenciones terapéuticas resultarían afectadas, con estos criterios? En 2011 hubo 60 productos diferentes que alcanzaron ventas de más de 1.000 M$ solamente en EEUU; de estas, 24 tuvieron ventas de más de 2.000 M$. Hay más de 100 fármacos que han tenido por lo menos en alguna ocasión ventas anuales de más de 1.000 M$ en EEUU. En el conjunto del mercado mundial las cifras son lógicamente más altas: en 2009 las ventas de los 100 medicamentos de mayores ventas alcanzaron los 285.000 M$, lo que equivale a un 35% del mercado farmacéutico global. Dado que es típico que estos fármacos de grandes ventas mantengan ventas elevadas por lo menos durante 10 años, un megaensayo costaría menos de un 1% de los beneficios sobre el fármaco.

Los ensayos clínicos anteriores a la comercialización no incluyen generalmente más que unos centenares de pacientes; por ejemplo, con testosterona (AndroGel®) o con modafinilo (Provigil®); en el mejor de los casos incluyen a unos miles de pacientes, pero a menudo el seguimiento es corto y los participantes son muy seleccionados, con el fin de evitar la comorbididad y la comedicación.

De los 24 principales fármacos en ventas en 2011, sólo con el clopidogrel se ha realizado un ensayo clínico (COMMIT, Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) con más de 10.000 pacientes en el grupo aleatorizado al fármaco. Participaron 22.961 pacientes aleatorizados a clopidogrel y 22.891 aleatorizados a placebo. Rosuvastatina, con el ensayo JUPITER, se acercó a esta cifra (8.901 aleatorizados a rosuvastatina y el mismo número a placebo). Tiotropio fue estudiado en 5.993 pacientes en el ensayo UPLIFT, fluticasona – salmeterol en 6.112 en el ensayo TORCH; no obstante, estos tamaños de muestra, junto a un seguimiento breve, no pueden ofrecer resultados definidos sobre mortalidad. [A pesar de ello, con algunos fármacos (por ejemplo, con eritropoyetina en oncología) se ha podido saber que aumentan la mortalidad con ensayos clínicos de menor tamaño].

Cinco de los 24 principales fármacos en ventas son psicofármacos: aripiprazol (Abilify®), quetiapina (Seroquel®), duloxetina (Cymbalta®), olanzapina (Zyprexa®) y escitalopram (Lexapro®)]. Ninguno de ellos ha sido evaluado en un megaensayo; la mayoría de las pruebas de su eficacia proceden de ensayos cortos (3 o 4 meses), con unos centenares de participantes. A pesar de ello, anualmente se dispensan millones de dosis de estos fármacos.

Aparte de la mortalidad, en los megaensayos propuestos se podrían examinar otras variables; por ejemplo, con psicofármacos se podrían estudiar variables más relevantes que las escalas subjetivas, como por ejemplo intento de suicidio, ingreso hospitalario, conservación del trabajo y el puesto de trabajo, etc.

Tres de los 24 fármacos de mayores ventas son bloqueadores del factor de necrosis tumoral: adalimumab (Humira®), etanercept (Enbrel®) e infliximab (Remicade®). Los megaensayos podrían haber ayudado a conocer mejor el riesgo de infección asociado a estos fármacos, así como a resolver dudas que no han resuelto los metanálisis realizados hasta ahora.

Una proporción elevada de los fármacos de mayores ventas son del mismo grupo farmacológico: en la lista de los 24 primeros figuran varios antagonistas del factor de necrosis tumoral, varios antipsicóticos, varios hipoglucemiantes, varios hipocolesterolemiantes, numerosos fármacos para la esclerosis múltiple. Si escasa es la información procedente de grandes ensayos clínicos controlados con placebo, todavía más escasa es la información sobre eficacia comparada, en principio de mayor fiabilidad que la obtenida con estudios observacionales en grandes bases de datos.

Finalmente, se propone que los megaensayos sean ofrecidos a una institución pública (NIH, AHRQ, etc.) por la compañía propietaria del producto, cuando considere que se van a alcanzar los 1.000 M$ en ventas anuales. Se insiste en que una compañía que confíe en su producto no debe tener razones para evitar la comprobación de las pruebas en un megaensayo, y en que la mera realización del ensayo puede reforzar considerablemente la posición de mercado de un fármaco sobre la de sus competidores, y aumentar los beneficios. También se dice que se podría considerar una ampliación de la patente: por ejemplo, una ampliación de 4 años compensaría en 50 veces el coste del megaensayo.
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