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Última actualización: 2/12/2020
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Schellekens H, Moors E. Clinical comparability and European biosimilar regulations
Nature Biotechnology (Nature Biotechnology)
enero 2010
Volumen 28 nº 1 página(s) 28-31

Los medicamentos genéricos convencionales se consideran terapéuticamente equivalentes a un producto de referencia si se demuestra equivalencia farmacéutica (es decir, contenido en sustancias activas idénticas) y bioequivalencia (es decir, una farmacocinética comparable a la del de referencia), y no es necesario realizar estudios clínicos formales de eficacia y seguridad. Estas exigencias relativamente modestas constituyen la razón principal que permite comercializar los medicamentos genéricos a un precio muy inferior al de los medicamentos de marca original.

Sin embargo, esta estrategia no es aplicable a las copias de fármacos con estructura proteica, debido a su complejidad. Tras un profundo debate entre organismos reguladores, la industria biotecnológica de marcas y las compañías que tienen la intención de comercializar versiones no innovadoras de fármacos proteicos, se alcanzó un consenso sobre la necesidad de datos clínicos para documentar la equivalencia clínica de estos productos.

Dado que es imposible demostrar que dos productos proteicos son idénticos, en la UE se introdujo el término "biosimilares" y en Estados Unidos el término "follow-on protein products" o "biogenéricos".

Después que la UE aprobara legislación específica sobre estos productos en 2004, la EMEA y el CHMP han establecido las condiciones y mecanismos reguladores para la aprobación de este tipo de productos. Se espera que en Estados Unidos se publique normativa en los próximos meses. Para que se permita su comercialización, se debe demostrar que el producto biosimilar es similar al de referencia en términos de calidad, seguridad y eficacia.

Los ensayos clínicos exigidos por la EMEA, de comparación de los productos biosimilares sometidos a registro con sus productos de marca correspondientes, constituyen una importante exigencia que puede convertirse en un obstáculo para el desarrollo de biosimilares más complicados que los aprobados hasta ahora (somatotropina, epoetina alfa y epoetina zeta, y filgrastim).

Además de los citados aprobados, la EMEA ha denegado hasta ahora el registro de un interferón alfa 2a y de diversos análogos de insulinas humanas.

En este artículo se revisan las normas publicadas por el CHMP de la EMEA y se considera si se debe ampliar la normativa reguladora de biosimilares para aplicarla a la regulación de productos farmacéuticos más complejos de origen biológico.

Se revisa el concepto de biosimilar. Éste es definido en la normativa como un producto comparable en términos de calidad, seguridad y eficacia a un producto de referencia. Pero no se especifican las diferencias aceptables entre biosimilares y productos de referencia en estas tres propiedades principales.

En una tabla se resumen los varios tipos de diferencias entre un biosimilar y un innovador que hasta ahora han sido autorizadas por el CHMP de la EMEA. Por ejemplo, se han aceptado diferencias entre células huésped (productoras del producto) y formulaciones, en el nivel de impurezas y en los tipos y niveles de glucosilación. Se sabe que estas variaciones podrían afectar de manera importante la eficacia y la seguridad del medicamento. Sin embargo, los estudios clínicos realizados hasta ahora han mostrado que, para los productos hasta ahora revisados, estas diferencias no han comprometido la eficacia ni han influido sobre las reacciones adversas.

En lo que se refiere a la farmacocinética, no se ha prefijado un margen de comparación de los biosimilares con los productos originales, aunque a posteriori se ha aplicado el criterio clásico de aceptar un margen de 80 a 125%. En la mayoría de los casos, o bien no se han producido datos farmacocinéticos comparativos o bien uno o más parámetros farmacocinéticos no se encontraron dentro de los límites fijados post hoc citados anteriormente. Sin embargo, en todos los casos el CHMP ha aceptado los resultados, en el supuesto de que son necesarios ensayos clínicos para demostrar una eficacia y seguridad comparables. Además la EMEA no ha definido unas bases científicas para los estudios farmacocinéticos comparativos. Lo mi