Sistema de Información Esencial en Terapéutica y Salud

@SIETES7

Última actualización: 28/2/2020
SIETES contiene 92917 citas

 
Ref. ID 87243
 
Tweet
Hennekens CH, DeMets DL. The need for large-scale randomized evidence without undue emphasis on small trials, meta-analyses, or subgroup analyses
Journal of the American Medical Association (JAMA)
2 de diciembre 2009
Volumen 302 nº 21 página(s) 2361-2

La FDA publicó recientemente recomendaciones para las compañías farmacéuticas en las que se da una importancia excesiva a los resultados de metanálisis de ensayos clínicos en fase II de tamaño insuficiente para verificar hipótesis realistas en prevención (secundaria) cardiovascular. Incluso a pesar de ser agregados, estos resultados deben ser considerados más como generadores de hipótesis que como pruebas o contraste de hipótesis. Lo que se necesita son ensayos clínicos de tamaño suficiente para que tengan el poder estadístico requerido.

La calidad y utilidad de cualquier metanálisis depende de la calidad y comparabilidad de los datos obtenidos en los ensayos que lo integran. Sobre todo, en estos ensayos se debe haber documentado una adhesión elevada al tratamiento y tasas de seguimiento suficientes; los fármacos de comparación, sus dosis y las variables clínicas principales deben ser razonablemente semejantes. Las características de los participantes y la magnitud del efecto registrada en cada ensayo deben ser suficientemente similares para que su combinación no dé lugar a un estimador de efecto distorsionado. Por lo tanto, los metanálisis pueden reducir el efecto del azar en la interpretación, pero pueden introducir sesgos y confusión.

Se hace referencia al metanálisis de Nissen et al-80048 sobre riesgo de infarto de miocardio (IAM) asociado a rosiglitazona. Se incluyeron 42 ensayos clínicos, con un total de 26.011 pacientes. Se registraron 158 casos de IAM y 61 defunciones de causa cardiovascular. Se observó un incremento del riesgo de IAM asociado a rosiglitazona [RR=1,43 (IC95%, 1,03-1,98)], así como un incremento no significativo de la mortalidad cardiovascular [RR=1,64 (IC95%, 0,98-2,74)]. La amplitud de los intervalos de confianza indicaría que este metanálisis no pudo distinguir con fiabilidad si la rosiglitazona no confería riesgo o bien si confería un riesgo considerable de morbimortalidad cardiovascular. La formulación de una hipótesis debe conducir a su verificación de manera adecuada en otro ensayo clínico de tamaño suficiente.

El ensayo RECORD fue diseñado a priori para evaluar la no inferioridad de la rosiglitazona añadida a metformina o sulfonilurea, comparada con tratamiento dual con metformina y sulfonilurea, en la reducción de la morbimortalidad cardiovascular, en 4.447 pacientes con diabetes de tipo 2. La variable principal preespecificada fue el tiempo hasta un primer ingreso hospitalario por causa cardiovascular, con un margen de no inferioridad del valor de HR de 1,20, que es el límite superior del IC95% recomendado por la FDA. Durante un período de seguimiento medio de 5,5 años, se registraron 321 casos de la variable principal en el grupo rosiglitazona, comparado con 323 en el grupo de control activo [HR=0,99 (IC95%, 0,85-1,16)], que cumplió con el criterio de no inferioridad. Por lo tanto, los resultados del ensayo de gran tamaño no apoyaron la hipótesis formulada por el metanálisis de ensayos de menor tamaño.

Análogamente, en un metanálisis de 7 pequeños ensayos clínicos sobre magnesio por vía intravenosa en el tratamiento de la sospecha de IAM se registraron 25 muertes entre 657 pacientes en el grupo magnesio, comparado con 53 entre 644 pacientes en el grupo placebo [HR=0,45 (IC95%, 0,15-0,74)]. No obstante, en el ensayo ISI-4, con 58.050 pacientes, los pacientes que habían sido aleatorizados a magnesio por vía intravenosa mostraron un incremento no significativo de la mortalidad, de 6%, así como incrementos significativos de la incidencia de insuficiencia cardíaca, muerte atribuible a shock cardiogénico y bradicardia.

Otro ejemplo fue el de un metanálisis de 9 ensayos relativamente pequeños sobre antagonistas del receptor de la angiotensina en la prevención de la fibrilación auricular recurrente, que mostró un efecto protector significativo [HR=0,82 (IC95%, 0,70-0,97)], pero cuyos resultados no fueron confirmados por los del posterior ensayo clínico GISSI-AF, con 1.442 pacientes con ritmo sinusal al inicio pero que habían sufrido o bien múltiples episodios de fibrilación en los 6 meses anteriores o bien que habían sido sometidos a cardioversión por fibrilación en las dos semanas anteriores. Se comparó valsartán a dosis crecientes hasta 320 mg durante un año con placebo, y los resultados no confirmaron el efecto protector [HR=0,97 (IC95%, 0,83-1,14)].