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Última actualización: 20/10/2020
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Ref. ID 87089
 
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Blumenthal RS, Michos ED. The HALTS trial — Halting atherosclerosis or halted too early?
The New England Journal of Medicine (N Engl J Med)
26 de noviembre 2009
Volumen 361 nº 22 página(s) 2178-80

Se comenta el trabajo de Taylor et al-87070 sobre el ensayo clínico ARBITER 6-HALTS, en el que se comparó añadir ezetimiba a una estatina con añadir niacina a una estatina, en pacientes con niveles séricos de colesterol LDL considerados "terapéuticos" (100 mg/dL) durante 14 meses, que fue detenido de manera prematura después que un análisis interino demostrara superioridad de la niacina sobre la ezetimiba sobre la regresión del engrosamiento de la íntima-media carotídea.

Estos resultados no son sorprendentes, porque en ensayos anteriormente publicados se había demostrado que, comparada con placebo, la niacina sola o combinada con simvastatina o con colestipol se asocia a una reducción de la morbimortalidad cardiovascular, así como a una estabilización o una regresión modesta de la arteriosclerosis coronaria o carotídea.

A pesar de que los autores del ensayo ARBITER 6-HALTS atribuyen el efecto beneficioso de la niacina a su efecto incrementador de la concentración sérica de colesterol HDL, la niacina a dosis plenas (de 2 g al día) generalmente disminuye el colesterol LDL, los triglicéridos y la lipoproteína Lp(a) en alrededor de 15%. "Dados los efectos pleiotrópicos de la niacina, este ensayo no demuestra de manera concluyente que el incremento del HDL sérico por medios farmacológicos sea más beneficioso que intensificar la disminución del colesterol LDL. Hasta ahora los estudios en los que se ha intentado aumentar el nivel de colesterol HDL no han podido demostrar el efecto beneficioso de esta medida, y en algunos casos los tratamientos han dado lugar a un efecto perjudicial.

El ensayo ARBITER 6-HALTS tiene varias limitaciones:

- Su suspensión prematura puede haber exagerado el posible efecto beneficioso de la niacina.

- Más de un 40% de los pacientes no fue sometido a la determinación del grosor de la íntima-media de la arteria carótida al cabo de 14 meses (y esta era la variable principal).

- En este ensayo no ocurrió pérdida de la “equipoise” clínica, porque no se habían establecido límites formales para su detención.

- Los autores pudieron haber presentado los resultados del seguimiento hasta 8 meses para la totalidad de los participantes, en lugar de los resultados a los 14 meses sólo para los que habían completado el período de observación (que es lo que se hizo).

- El uso del grosor de la íntima-media de la arteria carótida es objeto de debate. Aunque se ha documentado el valor predictivo de esta variable sobre la morbimortalidad cardiovascular en estudios observacionales. Por ejemplo, un lugar del cromosoma 9p constituye un potente factor de riesgo genético de enfermedad arterial coronaria, pero no del grosor de la íntima-media carotídea. Además, hay tratamientos, como los estrógenos o la tiazolidindionas, que retrasan la progresión del engrosamiento de la íntima-media arterial carotídea pero no reducen la morbimortalidad cardiovascular. Las mediciones del volumen o de la superficie de la placa carotídea son mejores predictores de la vulnerabilidad de la placa, y las determinaciones en la arteria carótida interna (que no fueron practicadas en este ensayo) reflejan de manera más adecuada la progresión de la arteriosclerosis.

- El supuesto efecto negativo o perjudicial de la ezetimiba (que consistiría en un mayor engrosamiento de la íntima-media carotídea) no está demostrado. En los 111 pacientes del grupo ezetimiba incluidos en el análisis, al cabo de 14 meses el engrosamiento de la íntima-media arterial carotídea no era mayor que al principio del ensayo.

- El ensayo ARBITER 6-HALTS no informa sobre si una estrategia más agresiva de reducción de los niveles de colesterol LDL, con dosis más altas de estatinas, sería tan eficaz como añadir un segundo fármaco que modifica el perfil lipídico.

Actualmente se están realizando varios ensayos de gran tamaño sobre tratamientos combinados de estatina más niacina o ezetimiba, en los que se evaluarán estas cuestiones: ensayo AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides and Impact on Global Health Outcomes (NCT00120289), HPS2-THRIVE (Heart Protection Study 2: Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events, NCT00461630), y el IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial, NCT00202878).

Según los autores, en pacientes con riesgo cardiovascular elevado se debe usar inicialmente una estatina. Si tras el uso de la dosis máxima tolerada no se alcanza el nivel deseado de colesterol LDL, se puede añadir un segundo fármaco, que puede ser un fibrato, niacina, un secuestrador de sales biliares (una resina de intercambio iónico), suplementos de ácidos omega 3, o bien ezetimiba.

La interrupción prematura del ensayo ARBITER 6-HALTS, el bajo número de pacientes estudiados y la duración breve de su seguimiento no permiten concluir que la niacina deba ser el tratamiento de primera elección a añadir a una estatina cuando no basta con esta última. Una disminución de 0,014 mm en el grosor de la íntima-media arterial carotídea en 14 meses no debe determinar que se modifiquen las recomendaciones actuales sobre hipolipemiantes.

"Sin embargo, (los resultados de este ensayo) considerados junto con los de otro ensayo recientemente publicado más pequeño todavía, en el que se evaluó la arteria carotídea con RMN, por ahora nos harían recomendar la niacina como fármaco preferible a añadir a una dosis máxima de una estatina potente en personas con niveles bajos de colesterol HDL y enfermedad cardiovascular clínicamente manifiesta".