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Última actualización: 30/3/2020
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Roca B. Farmacogenómica de los antirretrovirales
Medicina Clínica (Barcelona) (Med Clin (Barc))
28 de febrero 2009
Volumen 132 nº 7 página(s) 268-71

Se revisan los determinantes farmacogenéticos de ciertos efectos adversos de los antirretrovirales.

Reacciones de hipersensibilidad por abacavir

Ocurre en alrededor de 6% de los pacientes tratados. Puede presentarse con una amplia variedad de síntomas, como fiebre alta, escalofríos, dolor faríngeo, tos, disnea, taquipnea, náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, dolor abdominal, artralgias, mialgias, malestar general, astenia, mareos y erupción macular generalizada. Normalmente ocurre en los primeros días o semanas de tratamiento. No es dependiente de la dosis. Es más frecuente en mujeres que en hombres, y más en sujetos de raza blanca que de raza negra. Se asocia estrechamente a la presencia del alelo HLA-B*5701. El fármaco se considera contraindicado en los sujetos con el alelo. Se han descrito casos ocasionales en sujetos sin el alelo. La frecuencia del alelo es más alta en los sujetos de raza blanca (5-8%) que en los negros y asiáticos. Hay varias técnicas de determinación; las más simples se basan en citometría de flujo o en secuenciación específica con técnicas de amplificación molecular.

Reacciones de hipersensibilidad por nevirapina

Aparecen erupciones cutáneas en 15-20% de los apcietnes tratados. En alrededor de 5% de los tratados aparece una erupción cutánea acompañada de fiebre y otros síntomas sistémicos, en ocasiones asociada a hepatitis. Generalmente aparece en las primeras 6 semanas de tratamiento. Tiende a ocurrir en pacientes con inmunidad relativamente conservada. En diversos estudios se ha observado que se asocia a la presencia de alelos HLA-Cw*8 y HLA-B*14. No obstante, la asociación no es tan clara como la de abacavir y alelo HLA-B*5701.

Hiperbilirrubinemia por atazanavir y por indinavir

El atazanavir ocasiona aumento de bilirrubina en una proporción considerable de los pacientes tratados. Suele carecer de consecuencias clínicas, pero en algunos casos obliga a suspender el tratamiento (se dice que por efecto cosmético). Se debe a la inhibición competitiva del fármaco sobre la uridin-dofosfato glucuroniltransferasa 1A1 (UGT1A1), que es el enzima que glucuronoconjuga la bilirrubina para transformarla en bilirrubina conjugada. La presencia del alelo UGT1A1*28 (variante genética que conlleva una disminución de la actividad enzimática de la UGT1A1) se asocia a una elevación de los niveles plasmáticos de bilirrubina en pacientes tratados con atazanavir. El mismo alelo UGT1A1*28 es causante del síndrome de Gilbert, trastorno congénito benigno caracterizado por el aumento espontáneo de la concentración plasmática de bilirrubina. Se dice que la prevalencia del alelo UGT1A1*28 varía según las poblaciones, pero no se dan cifras concretas.

El indinavir, que en la actualidad se usa poco debido a su incómoda posología, también ocasiona hiperbilirrubinemia por el mismo mecanismo que el atazanavir.

Toxicidad neuropsiquiátrica por efavirenz

El efavirenz se administra en una sola toma al día. Además, puede tomarse en forma combinada a dosis fijas con tenofovir y emtricitabina en un solo comprimido al día. Por este motivo es uno de los antirretrovirales más usados. Da lugar a pocos efectos indeseados, pero sobre todo en las primeras 4 semanas puede producir efectos neuropsiquiátricos: mareo, somnolencia, insomnio, pesadillas, confusión, dificultad para concentrarse, amnesia, agitación, despersonalización, alucinaciones, euforia. Es metabolizado fundamentalmente por el CYP2B6. Los portadores del alelo CYP2B6*6, y muy especialmente los homozigotos, lo eliminan con lentitud y presentan niveles plasmáticos elevados del fármaco, y mayor propensión a sus efectos indeseados neuropsiquiátricos. El alelo CYP2B6*6 es más frecuente en individuos de raza negra. En algunos estudios se ha observado que los portadores de este alelo responden satisfactoriamente al tratamiento con efavirenz si reciben dosis del fármaco más bajas que las habituales.

Dislipidemia por ritonavir

Estudios recientes han sugerido que la hipertrigliceridemia inducida con frecuencia por ritonavir es especialmente frecuente en sujetos con ciertas combinaciones de polimorfismos de los genes ABCA1, AP0A5, AP0C3, AP0E y CETP.

En la tabla 1 se incluye una clasificación actualizada de los antirretrovirales, que se reproduce a continuación:

Inhibidores (nucleósidos) de la transcriptasa inversa:

- zidovudina (AZT)

- didanosina

- zalcitabina

- estavudina

- lamivudina

- abacavir

- tenofovir

- emtricitabina

Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa

- nevirapina

- delavirdina

- efavirenz

- etravirina

Inhibidores de la proteasa

- saquinavir

- ritonavir

- indinavir

- nelfinavir

- amprenavir

- lopinavir

- atazanavir

- fosamprenavir

- tipranavir

- darunavir

Inhibidores de la fusión y de la entrada

- enfuvirtida

- maraviroc

Inhibidores de la integrasa

- raltegravir