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Última actualización: 5/8/2020
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Lipworth BJ, Williamson PA. ß blockers for asthma: a double-edge sword
The Lancet (Lancet)
10 de enero 2009
Volumen 373 nº 9658 página(s) 104-5

La regulación de la musculatura lisa bronquial es regulada por la actividad simpática, que produce relajación, y la actividad parasimpática, que produce constricción. Históricamente se ha considerado que el asma se asocia a un defecto intrínseco de la función de los receptores adrenérgicos ß2 en la musculatura lisa bronquial, que desplazaba el equilibrio hacia la broncoconstricción. Aunque en pacientes con asma la exposición aguda a agonistas ß2 puede inducir efecto broncodilatador beneficioso, la exposición crónica puede producir un empeoramiento clínico e hiperreactividad bronquial, con la consiguiente desensibilización adaptativa de los receptores adrenérgicos ß2.

Los bloqueadores ß-adrenérgicos están indicados para el tratamiento de la hipertensión, la cardiopatía isquémica y la insuficiencia cardíaca. En pacientes asmáticos están contraindicados, porque pueden inducir broncoconstricción tras su administración en dosis única. Los efectos tienden a ser peores con los fármacos no selectivos, como propranolol o nadolol, que bloquean los receptores ß1 y ß2, comparados con los cardioselectivos, es decir los que bloquean de manera preferente los receptores ß, como atenolol o metoprolol, los cuales tienen un menor efecto bloqueador ß2. Los metanálisis de ensayos clínicos indican que las dosis únicas de bloqueadores ß-adrenérgicos cardioselectivos reducen de manera significativa el FEV1; sin embargo, su administración crónica no causa este efecto ni modifica la respuesta aguda a salbutamol.

Hasta hace poco, se consideraba que los bloqueadores ß-adrenérgicos estaban contraindicados en los pacientes con insuficiencia cardíaca (ICC), porque en dosis única deterioran la contractilidad miocárdica, y por lo tanto podrían inducir descompensación. No obstante, se observó que en estos pacientes la administración crónica de bloqueadores ß-adrenérgicos era beneficiosa, y se ha convertido en tratamiento estándar de la ICC. Esta modificación conceptual fundamental ha motivado que se proponga emplear bloqueadores ß-adrenérgicos en el tratamiento del asma, de modo que se diferenciaría claramente el efecto beneficioso de su administración crónica del efecto negativo de su administración en dosis única. Una razón para proponer el uso de bloqueadores ß-adrenérgicos en el asma sería que los receptores adrenérgicos ß2 se sensibilizarían de manera adaptativa (upregulation) en caso de administración crónica de estos fármacos, un efecto de signo contrario al desarrollo adaptativo de resistencia (downregulation) y empeoramiento paradójico del asma que puede ocurrir con la exposición crónica a los estimulantes ß-adrenérgicos.

Estudios en ratones sensibilizados con albúmina de huevo han demostrado que las dosis únicas de metoprolol o nadolol producen broncoconstricción, pero su administración crónica producían broncoprotección frente a una prueba de estimulación con metacolina (estimulante colinérgico que produce espasmo de la musculatura lisa e hiperreactividad). Este efecto broncoprotector se asoció a reducción de la inflamación y metaplasia mucosa, sensibilización de los receptores ß2 y reducción de la expresión de varias proteínas espasmogénicas. Se consideró que estos efectos beneficiosos habrían sido mediados por el receptor ß2, porque también fueron observados con el antagonista selectivo ß2 IC 118 581. El metoprolol, un bloqueador ß-adrenérgico preferentemente ß1, también confería cierta broncoprotección y sensibilización asociadda del receptor ß2, lo que sugiere que para inducir estos efectos beneficiosos puede bastar con un bloqueo ß2 débil.

En una figura se resume como la exposición crónica a nadolol en el modelo en ratón sensibilizado da lugar a una reducción de la hiperreactividad a la metacolina, aumento de la densidad de receptores ß2, disminución del número total de células inflamatorias y eosinófilos, disminución de la metaplasia mucosa, disminución de la producción de mucina, disminución de citocinas (interleucinas 5, 10 y 13) y de factor de crecimiento tumoral ß1, y disminución de la expresión de la fosfolipasa C-ß1 y la fosfodiesterasa 4D6.

Estos resultados experimentales motivaron la realización del primer estudio de prueba de concepto de Nicola Hanania y colaboradores in 10 pacientes con asma ligera que no habían recibido corticoides (FEV1 medio de 90%), a los que se administraron dosis crecientes de nadolol desde 10 mg hasta 40 mg durante 9 semanas (Hanania NA, Singh S, El-Wali R, et al. The safety and effects of the beta-blocker, nadolol, in mild asthma: an open-label pilot study. Pulm Pharmacol Ther 2008; 21: 134-141.). Como era de esperar, la primera dosis indujo una disminución aguda del valor de FEV1, pero con la administración crónica este efecto tendió a mejorar y la hiperreactividad bronquial a la metacolina mejoró de manera significativa, de modo que se obtuvo un efecto aproximadamente equivalente al que se obtiene con corticoides o con estimulantes ß2-adrenérgicos por vía inhalatoria, asociado a una disminución de la tasa de exacerbaciones.

Antes de que se puedan iniciar ensayos clínicos conrolados con placebo, sobre todo con nadolol, en pacientes con formas más graves de asma, será necesario resolver cuestiones bioéticas relativas a la seguridad de los pacientes. Los pacientes expuestos de manera crónica a nadolol, incluso a dosis bajas, podrían no responder al tratamiento de rescate con salbutamol, a causa de la ocupación persistente de los receptores adrenérgicos ß2 y del consiguiente efecto antagonista. Por lo tanto, probablemente sea más seguro usar un fármaco cardioselectivo como el metoprolol, que posee suficiente actividad antagonista ß2 para ser eficaz pero inicialmente sería mejor tolerado que el nadolol. Una posibilidad sería administrar conjuntamente bloqueadores ß-adrenérgicos con un antagonista muscarínico selectivo tipo 3 de acción prolongada como el tiotropio, el cual teóricamente tendría un efecto preventivo de la broncoconstricción inducida por el bloqueador ß-adrenérgico.

Ha llegado pues el momento de poner en duda el dogma actual, y de poner en marcha ensayos clínicos difíciles con bloqueadores ß-adrenérgicos en el tratamiento del asma.