Sistema de Información Esencial en Terapéutica y Salud

@SIETES7

Última actualización: 5/8/2020
SIETES contiene 93082 citas

 
Ref. ID 84431
 
Tweet
Goodarzi MO, Psaty BM. Glucose lowering to control macrovascular disease in type 2 diabetes. Treating the wrong surrogate end point?
Journal of the American Medical Association (JAMA)
5 de noviembre 2008
Volumen 300 nº 17 página(s) 2051-3

En los años veinte la introducción de la insulina para el tratamiento de la diabetes de tipo 1 evitó la muerte de los niños tratados. A pesar de ello, las complicaciones micro y macrovasculares de la enfermedad siguieron siendo devastadoras. El tratamiento de la diabetes de tipo 1 sufrió un cambio importante cuando se descubrió que la regulación intensiva de la glucemia podía prevenir o retrasar la retinopatía, la neuropatía y la nefropatía. Además, también se comprobó que el tratamiento agresivo con insulina también reduce el riesgo cardiovascular a largo plazo.

El entusiasmo por el tratamiento intensivo se extendió a la diabetes de tipo 2, en los que el problema es la resistencia a la insulina, y no la falta de producción de insulina característica de la diabetes de tipo 1. En la de tipo 2 la hiperglucemia es consecuencia de la resistencia a la insulina, junto a falta de hiperinsulinemia compensadora suficiente. Los ensayos clínicos mostraron que una mayor regulación de la glucemia se asociaba a la prevención de las complicaciones microvasculares. En numerosos estudios observacionales se han demostrado que los niveles elevados de hemoglobina glicosilada (HbA1c) y de glucemia son predictores de enfermedad cardiovascular, en individuos con y sin diabetes. Esta asociación se extiende incluso a los niveles de glucemia considerados normales, y es especialmente potente entre los pacientes con enfermedad cardiovascular ya presente. De todos modos, no se sabe si en la diabetes de tipo 2 la regulación intensiva de la glucemia reduce el riesgo de enfermedad cardiovascular.

El ensayo ACCORD fue diseñado para estudiar esta hipótesis. Los participantes fueron aleatorizados a tratamiento para alcanzar una HbA1c de 6,0%, o bien a tratamiento estándar (HbA1c de 7,0% a 7,9%). La variable principal fue una compuesta de infarto de miocardio (IAM), ictus o muerte cardiovascular. Ambas modalidades de tratamiento, pero sobre todo el intensivo, requirieron el empleo de varios fármacos: metformina, glimeprida, repaglinida, rosiglitazona, acarbosa, exenatida, insulina y análogos, a criterio de los investigadores. La hipótesis principal era que entre pacientes con diabetes de tipo 2 la regulación de la glucemia evaluada a través de la HbA1c, independientemente de los fármacos utilizados, reduciría la morbimortalidad cardiovascular. Pero el ensayo fue detenido al cabo de 18 meses porque se registró una mayor mortalidad total asociada al tratamiento intensivo. Esto plantea preguntas sobre los tratamientos farmacológicos, la validez del modelo de investigación, o ambos.

Los resultados del ensayo ACCORD han sido confirmados en otros estudios. En el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) participaron 11.140 pacientes, que fueron aleatorizados a tratamiento estándar o intensivo con gliclacida más otros fármacos. Tras un seguimiento mediano de 5 años se registró una reducción del riesgo de una variable compuesta de enfermedad micro y macrovascular [HR=0,90 (IC95%, 0,82-0,98)], debida principalmente a una reducción del riesgo de nefropatía. También se observó una reducción del riesgo de una variable compuesta de morbimortalidad macrovascular asociada al tratamiento intensivo [HR=0,94 (IC95%, 0,84-1,06)].

Análogamente, en el ensayo clínico Veterans Affairs Diabetes Trial, presentado en la reunión de la American Diabetes Association en junio de 2008, no se demostró una reducción de la morbimortalidad cardiovascular asociada al tratamiento intensivo; en el ensayo anterior de factibilidad de estos mismos investigadores se observó en realidad un incremento de esta morbimortalidad, asociado al tratamiento intensivo.

La paradoja de que la glucemia se asocia fuertemente a riesgo cardiovascular pero su regulación no previene la enfermedad cardiovascular podría quizá explicarse por la resistencia a la insulina o la hiperinsulinemia. En estudios de base poblacional, los niveles de insulina también predicen un aumento del riesgo cardiovascular. Entre 2.103 hombres canadienses no diabéticos, las concentraciones elevadas de insulina en ayunas fueron un factor predictor independiente de cardiopatía isquémica. El San Antonio Heart Study y un estudio realizado en policías de Helsinki con seguimiento de 22 años confiorman estos resultados. La correlación entre niveles de insulina y riesgo cardiovascular plantea la posibilidad de que un incremento del nivel de insulina, y no la glucosa, constituya un factor etiológico de enfermedad cardiovascular.

Algunos aspectos de la fisiología de la insulina sugieren que podría jugar un papel directo en la salud vascular. Estudios recientes han sugerido que además de sus acciones metabólicas como la supresión de la gluconeogénesis hepática y la estimulación de la captación de glucosa por los miocitos, la insulina puede tener efectos protectores, antiinflamatorios, que contribuirían a retrasar el desarrollo de arteriosclerosis. Por otra parte, tiene efectos mitogénicos sobre las células musculares lisas vasculares y promotores del crecimiento. Los primeros promoverían los efectos proliferativos del factor de crecimiento derivado de las plaquetas sobre estas células. Además, la insulina puede incrementar la arteriosclerosis aumentando la expresión y la actividad del inhibidor 1 del activador del plasminógeno, lo que daría lugar a una disminución de su capacidad fibrinolítica. Si los niveles de insulina son tóxicos para el sistema cardiovascular, en pacientes con diabetes de tipo 2 los tratamientos que reducen los niveles de insulina más que los de glucosa podrían asociarse a una reducción del riesgo cardiovascular.

En los recientes ensayos clínicos sobre reducción del riesgo cardiovascular como variable principal, se usaron diferentes fármacos, algunos de los cuales aumentan los niveles de insulina y otros que los disminuyen. No se realizaron comparaciones entre estos fármacos, y con los datos disponibles cualquier diferencia entre los fármacos implicados sólo puede ser analizada con métodos observacionales complejos.

Algunos resultados anteriores de ensayos clínicos apoyan la idea que los tratamientos que disminuyen los niveles de insulina podrían prevenir la enfermedad macrovascular. En el UKPDS, en el que se evaluaron sulfonilureas, insulina y metformina, esta última fue la única asociada a una reducción de las complicaciones macrovasculares: comparada con insulina o sulfonilureas, en los pacientes obesos la metformina disminuyó el riesgo de IAM [a largo plazo, RR=0,67 (IC95%, 0,59-0,89)] y de ictus, disminuyó la mortalidad por todas las causas y las variables asociadas a diabetes. De estos tres tratamientos, sólo la metformina da lugar a una disminución de los niveles de insulina; los otros los aumentan.

Sin embargo, si el aumento de los niveles de insulina incrementa el riesgo cardiovascular, sería de esperar que las tiazolidindionas, que reducen los niveles de insulina, redujeran este riesgo. En el ensayo PROactive, la pioglitazona se asoció no sólo a una reducción del riesgo de una variable cardiovascular compuesta, sino también a un aumento más importante todavía del riesgo de insuficiencia cardíaca (ICC). La rosiglitazona aumenta el peso corporal, los lípidos, causa retención de líquidos, aumenta el riesgo de fractura, también el de ICC y quizá el de IAM: todo ello pone en duda la hipótesis según la cual la disminución de los niveles de insulina sería beneficiosa para el sistema cardiovascular.

Si en los pacientes con diabetes de tipo 2 la disminución de los niveles de insulina reduce las complicaciones macrovasculares, es posible que algunos tratamientos que incrementan los niveles de insulina se asocien a un aumento de las complicaciones macrovasculares. El conjunto de los datos disponibles indica que esto no es así, pero con algunas excepciones. En el viejo ensayo clínico del University Group Diabetes program (UDPG) se registró un aumento de la patología cardíaca asociada a sulfonilureas (tolbutamida). Entre los pacientes de edad avanzada que participaban en el Cardiovascular Health Study, los que presentaban los niveles más altos de insulinas (que reflejan dosis altas de insulina) fueron los que presentaron mayor mortalidad a lo largo del seguimiento.

Los tratamientos actuales que dan lugar a una disminución de los niveles de insulina obtienen este efecto a través de una mejoría de la resistencia a la insulina. Por lo tanto, cualquier efecto beneficioso sobre el reisgo cardiovascular podría ser debido a sensibilización a la insulina, así como a -o en lugar de a- una disminución de las concentraciones ambientales de insulina.

Dado que los últimos ensayos clínicos en los que se ha evaluado la estrategia de disminuir la glucemia han mostrado un efecto beneficioso discreto o nulo sobre la prevención de la enfermedad cardiovascular, podría ser conveniente intentar también una regulación agresiva de los niveles de insulina o de la resistencia a la insulina, y no sólo una regulación agresiva de la glucemia. Los futuros ensayos clínicos sobre prevención de la enfermedad cardiovascular en pacientes con diabetes de tipo 2 deberían evaluar fármacos o estrategias que disminuyan de manera específica los niveles de insulina. En sus diseños no se debería permitir el uso de varios tipos de fármacos para disminuir simplemente los niveles de HbA1c.