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Última actualización: 21/1/2020
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Knox JJ. Progression-free survival as endpoint in metastatic RCC?
The Lancet (Lancet)
9 de agosto 2008
Volumen 372 nº 9637 página(s) 427-9

Un efecto clínico beneficioso en un paciente con cáncer consiste bien en un alargamiento de la supervivencia o bien una mejoría de la calidad de vida. Cualquier variable subrogada debería ser validada como rpedictiva de alguno de estos efectos.

Por otra parte, hay una demanda de evaluación rápida y disponibilidad temprana de los fármacos que se han mostrado activos. Variables subrogadas como la supervivencia libre de progresión de la enfermedad están sustituyendo a las tradicionales. El autor se pregunta si estas variables subrogadas han sido suficientemente validadas.

Se comenta el ensayo clínico de Motzer et al-83756 sobre esta cuestión. Se trata de un ensayo en fase III controlado con placebo sobre el inhibidor de la rapamicina (mTOR) everólimo en el tratamiento de pacientes con cáncer renal metastásico cuya enfermedad había progresado tras tratamiento por lo menos con una pauta (sunitinib, sorafenib, a menudo los dos). El ensayo examinaba una cuestión clínica y científica clave: ¿en esta enfermedad los tratamientos secuenciales son beneficiosos? Se demostró un alargamiento muy significativo de la supervivencia libre de progresión de la enfermedad en favor del everólimo. Es la primera vez que esto ocurre; además, una reducción de 70% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un estudio en cáncer avanzado es muy grande, y mayor de la esperada. Aunque los resultados de este ensayo no demuestran que la inhibición de la mTOR mejore la supervivencia global, ni tampoco establece la secuencia óptima de tratamientos en el carcinoma renal avanzado, constituye una sólida prueba en favor de la actividad antitumoral del everólimo en estos pacientes.

En este ensayo la variable principal fue supervivencia libre de progresión de la enfermedad, con cambio de placebo a everólimo cuando se objetivaba progresión. La supervivencia global fue una variable secundaria, pero es poco probable que fuera diferente debido al diseño cruzado. Se registraron pocas respuestas. La calidad de vida fue parecida en ambos grupos. Así, sin otras medidas de eficacia, ¿estamos convencidos de que en este ensayo la supervivencia libre de progresión constituye una variable subrogada válida de la supervivencia?

En oncología las variables subrogadas de la supervivencia global están ganando aceptación. De hecho, han permitido la aprobación de nuevos quimioterápicos por la FDA y la EMEA. La supervivencia libre de progresión parece guardar relación con la supervivencia global en el cáncer de ovario avanzado, y existe consenso entre los expertos sobre la validez de su empleo en ensayos clínicos. De todos modos, la supuesta validación de esta variable en el caso del cáncer de ovario se basó en un metanálisis de 18 ensayos en fase III, en más de 20.000 pacientes. Por el contrario, la supervivencia libre de recaída en dos años fue una variable subrogada imperfecta en ensayos de evaluación de tratamientos adyuvantes del cáncer de mama, probablemente porque los numerosos tratamientos disponibles pueden influir la supervivencia tras la recaída de la enfermedad.

En el cáncer renal avanzado metastásico la supervivencia libre de progresión de la enfermedad como variable subrogada de la supervivencia global no ha sido validada. No obstante, en este cáncer los ensayos clínicos positivos sobre la variable subrogada son muy recientes. Se presenta una tabla en la que se resumen los seis ensayos en fase III publicados en el tratamiento de esta enfermedad. Las características de los apcientes incluidos en cada uno de estos ensayos fueron diferentes, pero se puede generalizar que la supervivencia libre de progresión de la enfermedad constituye una variable subrogada válida de la supervivencia global. En dos ensayos (uno de temsirólimo frente a interferón y otro de medroxiprogesterona-interleucina 2 frente a medroxiprogesterona) se observó correlación entre ambas variables. En otros dos (sunitinib frente a interferón alfa y sorafenib frente a placebo) no se observó, pero fueron cruzados, lo que puede haber confundido los resultados.

En la tabla se incluyen los ensayos de sorafenib frente a placebo, sunitinib frente a intereferón alfa, temsirólimo frente a interferón alfa (frente a ambos combinados), bevacizumab + interferón alfa frente a placebo + interferón alfa, interferón alfa frente a medroxiprogesterona interleucina 2 frente a medroxiprogesterona, y everólimo frente a placebo (el comentado de Motzer et al-83756).

El autor concluye que la aplicación generalizada de la supervivencia libre de progresión como variable subrogada de effecto clínico beneficioso no es aceptable. Sin embargo, cuando se diseña un ensayo se debe considerar con detalle cada situación clínica oncológica. Motzer et al-83756 afirman que el diseño de su ensayo sobre everólimo estuvo guiado por un equilibrio entre consideraciones éticas, estadísticas y prácticas. Se había demostrado que un inhibidor mTOR era activo en esta enfermedad, y los investigadores juzgaron éticamente necesario ofrecer everólimo a todos los pacientes que mostraran progresión de la enfermedad cuando recibían placebo. Antes de realizar este cambio de tratamiento, la supervivencia libre de progresión era la medida ded actividad del tratamiento menos sujeta a confusión. Con estas sólidas bases estadísticas, denegar a pacientes que reciben placebo el acceso a un fármaco que alarga la supervivencia libre de progresión sería éticamente cuestionable. Los resultados sobre el tratamiento del cáncer renal metastásico avanzado, tomados en conjunto, apoyan la elección de este diseño. El autor considera que estos resultados deben ser considerados como prueba de efecto clínico beneficioso del everólimo en el tratamiento del cáncer renal metastásico avanzado que ha progresado a pesar de los tratamientos administrados anteriormente.
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