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Última actualización: 16/9/2019
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Ray WA, Stein CM. The aprotinin story - Is BART the final chapter?
The New England Journal of Medicine (N Engl J Med)
29 de mayo 2008
Volumen 358 nº 22 página(s) 2398-400

La (segunda) historia de la aprotinina comenzó en 1987, cuando se publicó un trabajo que indicaba que su administración a pacientes sometidos a cirugía cardíaca abierta reducía las pérdidas hemáticas en unas ocho veces. En 1993 la FDA la aprobó para reducir la pérdida hemática en la cirugía de cortocircuito coronario.

En 2006 un estudio observacional indicó que la aprotinina se asocia a un incremento del riesgo de insuficiencia renal, infarto de miocardio (IAM), ictus y mortalidad. Dos estudios de cohortes publicados a continuación confirmaban que incrementa la mortalidad, a diferencia de ácido aminocaproico y ácido tranexámico, también antifibrinolíticos.

La controversia aumentó cuando se publicó un metanálisis de ensayos clínicos que no confirmaba el incremento del riesgo de IAM, ictus ni mortalidad.

El ensayo clínico BART, publicado en este mismo número (Fergusson et al-83030), confirma los riesgos. Este ensayo ha fijado un listón de calidad metodológica alto en los ensayos clínicos con antifibrinolíticos: su diseño y realización fueron completamente transparentes, se compararon las variables con mayor relevancia clínica a doble ciego, y se examinó como variable principal la mortalidad en los 30 días siguientes a la intervención.

Los resultados del ensayo BART relativos a la reducción de las pérdidas hemáticas inducida por la aprotinina coinciden con los de un metanálisis de la Cochrane Collaboration, en el que se observó que los tratados con aprotinina tenían menor probabilidad de recibir transfusiones de sangre o derivados [RR=0,83 (IC95%, 0,69-0,99)].

Los resultados del ensayo BART plantean nuevas preguntas:

- ¿Por qué no habían sido observados en ensayos anteriores? (Antes del ensayo BART, los metanálisis de ensayos clínicos no habían mostrado un incremento de la mortalidad asociado a aprotinina, y esto contribuyó en gran medida a que en 2006 la FDA decidiera no añadir un recuadro negro de advertencia a la información sobre aprotinina). La revisión Cochrane puesta al día dio un RR de muerte de 0,90 (IC95%, 0,67-1,20) para aprotinina comparada con placebo, y tampoco mostró mayor mortalidad con aprotinina que con otros antifibrinolíticos. Hay que tener en cuenta no obstante que en los ensayos clínicos incluidos en este metanálisis la mortalidad no era la variable principal, y en muchas ocasiones ni tan siquiera secundaria; además, eran de pequeño tamaño). Por todo ello, el resultado del metanálisis que aparentemente no mostraba incremento de la mortalidad asociado a aprotinina tenía que haber sido interpretado de manera muy prudente.

- ¿Cómo se explica una reducción de la pérdida hemática pero un incremento de la mortalidad? Es posible que el hecho que la aprotinina sea el antifibrinolítico que aumentó la mortalidad a pesar de prevenir la pérdida hemática se debiera precisamente a que es el antifibrinolítico más eficaz. Si esta hipótesis es correcta, tendría importantes implicaciones para la búsqueda de la dosis óptima en el curso del futuro desarrollo de nuevos fármacos antifibrinolíticos. También podría ocurrir que, dado que la aprotinina es inhibidora de la serina proteasa, no sólo inhibe el enzima fibrinolítico plasmina, sino que también afecta a otros mediadores biológicos, como el receptor de la calicreína, el 1 activado de la proteasa y el complemento. Así por ejemplo, la inhibiciónd e la calicreína reduciría la producción de bradicinina, con efectos potenciales sobre la vasodilatación, la inflamación y las respuestas a los IECA.

- ¿La aprotinina podría estar indicada en algún subtipo de pacientes? Parecería que la aprotinina daría lugar a un efecto beneficioso máximo en los pacientes con mayor riesgo de hemorragia. No obstante, los resultados del ensayo BART parecen indicar precisamente lo contrario, que es precisamente en estos pacientes en los que las pruebas de superioridad de los otros dos antifibrinolíticos son más convincentes. Los autores concluyen que lo más probable es que esto sea el final de la historia de la aprotinina.

- ¿Qué lecciones se aprenden para futuros ensayos sobre antifibrinolíticos? En primer lugar, se debe otorgar mayor importancia a las comparaciones directas entre fármacos que a las comparaciones de fármacos activos con placebo, en ensayos clínicos con poder estadístico suficiente. En segundo lugar, aunque la pérdida hemática en cirugía cardíaca tiene un innegable valor clínico, es en parte una variable subrogada, y es por tanto necesario que los futuros ensayos clínicos incluyan también variables clínicas más duras.


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