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Última actualización: 5/8/2020
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Dupuis J, O'Donnell CJ. Interpreting results of large-scale genetic association studies. Separating gold from fool's gold
Journal of the American Medical Association (JAMA)
7 de febrero 2007
Volumen 297 página(s) 529-31

El conocimiento de la totalidad de la secuenciación del genoma humano se ha seguido de la rápida aparición de estudios de asociación genética en los que se aplica un elevado número de marcadores genéticos para buscar variabilidad genética asociada a problemas de salud frecuentes, como enfermedad cardiovascular o cáncer. Cada día van a publicarse más artículos sobre cribados de números crecientes de marcadores genéticos comunes. Estos estudios examinan el papel de la variabilidad genética en regiones candidatas de genes determinados, pero las grandes iniciativas actualmente en marcha en las que se examinan asociaciones con centenares de SNP (polimorfismos de un solo nucleótido) generará un elevado número de asociaciones genéticas potencialmente válidas. Será preciso ser muy cuidadoso para diferenciar el trigo de la paja.

Para hacerlo, es preciso comprender las bases de los estudios a gran escala de SNP, así como importantes elementos de su diseño y en particular consideraciones estadísticas de envergadura en la interpretación de los resultados.

En este excelente artículo se hacen consideraciones metodológicas sobre la validez de las asociaciones descritas en publicaciones médicas, se comentan los grandes proyectos en marcha en investigación de susceptibilidad genética a la enfermedad, y se definen términos básicos de investigación en epidemiología genética.

- Alelo: Una de dos o más formas alternativas de la misma variante genética que ocupa un locus (posición) determinado en un cromosoma.

- Tasa de falsos descubrimientos (FDR): Proporción de asociaciones genéticas aparentemente significativas que se espera qu sean falsas.

- Interacciones gen-ambiente y gen-gen: Diferente efecto del genotipo sobre el riesgo de enfermedad en personas con diferentes exposiciones ambientales o diferentes genotipos en otros locus.

- Grandes estudios de asociación del genoma (GWAS): Estudios de asociaciones genéticas en los que se aplican variantes genéticas como SNP que cubren la totalidad del genoma humano, diseñados para identificar asociaciones genéticas con características observables enfermedad/salud o presencia/ausencia de enfermedad.

- Haplotipo: Contracción de la frase "haploid genotype", conjunto de marcadores genéticos relacionados entre sí localizados en un mismo cromosoma.

- Fenotipo heredable: Atributo o característica observable con correlación familiar significativa debida a factores genéticos.

- Deseequilibrio de proximidad (linkage disequilibrium): Existencia de alelos en dos locus (posiciones) genéticos en un cromosoma con mayor frecuencia de la que sería de esperar dadas las frecuencias de alelos y su proximidad en el cromosoma.

- National Center for Biotechnology Information: Centro en la National Library of Medicine que crea bases de datos públicas del genoma, desarrolla herraminetas de software para el análisis de datos del genoma, y disemina información sobre el genoma.

- Estratificación de población (population stratification): Diferencias en las frecuencias de alelos entre casos y controles debidas a diferencias en el origen ancestral, más que a la asociación de genes con una enfermedad.

- Valor de q: Tasa de falsos descubrimientos, análoga al valor de p, que indica la proporción esperada de descubrimientos falsos positivos entre asociaciones con datos estadísticos equivalentes.

- Estudio de comprobación (replication study): Un estudio de comprobación o verificación sigue a un estudio de asociación genética en una cohorte de investigación diferente, con el fin de comprobar la validez de los resultados iniciales. Para el GWAS, la verificación por pasos consiste en estudiar el genotipo de una menor proporción de los SNP inicialmente asociados, en comparación con los incluidos en el estudio inicial, con el fin de hacer un seguimiento en estas otras cohortes, para comprobar asociaciones que se mantienen significativas (en el estudio transversal inicial).

- Polimorfismo de nucleótido simple (single nucleotide polymorphism, SNP): Cambio de una sola base en la secuencia del ADN que ocurre con frecuencia (frecuencia típica de 1% o más) en la población.

- SNP etiqueta (tag SANP): SNP representativo en una región de elevado desequilibrio de proximidad, de modo que el SNP etiqueta predice con precisión si hay SNP en la proximidad en un haplotipo.

El artículo termina con la siguiente reflexión:

"Al igual que en la época de la fiebre del oro, los investigadores en genética han penetrado en una era prometedora en la que la secuencia del genoma humano y de muchas otras especies está disponible para ser utilizada en grandes estudios de asociaciones genéticas. Con el fin de distinguir los resultados que no valen nada de los que valen oro, los investigadores y sus lectores tendrán que reconocer que los umbrales convencionales de significación estadística como el p<0,05 ya no son relevantes, y que es necesario disponer de métodos alternativos...."