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Última actualización: 26/11/2020
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Ref. ID 72917
 
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Sharma P, Bentley P. Of rats and men: superwarfarin toxicity
The Lancet (Lancet)
2005
Volumen 365 página(s) 552-4

Josef Stalin fue víctima de intoxicación por warfarina en 1953. La warfarina fue inicialmente patentada como raticida en 1948. Las ratas no tardaron en desarrollar resistencia a sus efectos. Pero se desarrollaron derivados más potentes, con mayor absorción y mayor efecto inhibidor de la coagulación, que se convirtieron en los raticidas de uso más amplio, las llamadas superwarfarinas.

Pavlu et al describen el caso de una joven con hemorragias diversas y tiempos de coagulación muy apargados, que necesitó vitamina K a dosis mucho más altas de las usadas en otras coagulopatías (100 mg al día). Esta mejoría con vitamina K implicaba que la coagulopatía se debía a antagonismo de la vitamina K, lo que fue confirmado cuando se hallaron concentraciones en sangre de brodifacoum, una superwarfarina. No se sabe cómo se intoxicó.

La intoxicación con warfarina o superwarfarinas constituye un problema creciente de salud pública. La intoxicación por warfarina constituye una de las causas más frecuentes de ingreso hospitalario por efecto indeseado. En Estados Unidos cada año se notifican unos 10.000 casos de intoxicación por una superwarfarina, y la letalidad es de hasta 20%. En 1983, fallecieron casi 200 lactantes por hemorragias internas atribuidas a talco contaminado por warfarina.

A menudo los pacientes temen usar warfarina, a pesar de que es unas 100 veces menos potente que las superwarfarinas. A pesar de que el efecto beneficioso de los anticoagulantes orales en la fibrilación auricular ha sido claramente demostrado, subsisten muchos temores a su empleo, temores que reflejan la amplia variabilidad interindividual en la respuesta a estos fármacos. El tratamiento prolongado con warfarina dobla el riesgo de hemorragia grave, y por lo tanto no es sorprendente que sólo sea prescrita a un 25% de los pacientes con fibrilación auricular.

Hay dos posibles opciones para superar esta situación. Una es esperar al desarrollo de nuevos fármacos más seguros, y otra identificar los factores de riesgo que incrementan realmente el riesgo asociado al tratamiento con anticoagulantes orales. La primera se ha visto de momento interrumpida, cuando se ha identificado la cardio y hepatotoxicidad del ximelagatrán, el primer inhibidor directo de la trombina administrable por vía oral que había llegado a superar ensayos clínicos en fase III. Otras estrategias de desarrollo de fármacos han sido la inhibición de otros pasos del metabolismo de la vitamina K y el uso de aptámeros de ARN para inhibir componentes específicos de la cascada de la coagulación.

La segundda estrategia, la consistente en identificar posibles factores de riesgo de cada paciente, ha avanzado recientemente de manera significativa con el descubrimiento de marcadores genéticos de sensibilidad o de resistencia a la warfarina. La dosis y la probabilidad de toxicidad dependen de variantes de alelos que determinan la actividad del citocromo P450 CYP2C9, así como de factores farmacodinámicos, como el receptor inmediato de la warfarina, la vitamina K epóxido reductasa, y las proteínas que itnervienen en la mediación por la vitamina K de la activación de la coagulación. De hecho, las mutaciones en la proteína de la vitamina K epóxido reductasa explicarían los raros casos de déficit combinados de factores de la coagulación dependientes de la vitamina K de tipo 2 (que da lugar, al igual que la intoxicación por warfarina, a un incremento del riesgo de hemorragia intracraneal), así como los casos de resistencia a la warfarina.

Se comenta también la posibilidad de tratar la intoxicación por warfarina con factor VIIa recombinante, lo que cortocircuitaría algunos de los pasos de la coagulación dependientes de la vitmaina K. Es necesario realizar ensayos clínicos para evaluar su utilidad terapéutica.