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Última actualización: 5/8/2020
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Rothwell P M. Subgroup analysis in randomised controlled trials: importance, indications, and interpretation
The Lancet (Lancet)
2005
Volumen 365 página(s) 176-86

Los grandes ensayos pragmáticos constituyen la fuente de información más fiable sobre los efectos de los tratamientos, pero deben ser diseñados, analizados y publicados de modo que permitan el uso más efectivo posible de los tratamientos en la práctica clínica.

Los análisis de subgrupos son importantes si existen diferencias potencialmente amplias entre los grupos en el riesgo de un mal resultado con o sin tratamiento, si existe la posibilidad de heterogeneidad del efecto del tratamiento en relación a la fisiopatología, si se plantean preguntas prácticas sobre cuándo comenzar a tratar, o si se duda sobre el efecto beneficioso en subgrupos específicos, como los pacientes de edad avanzada, que puedan favorecer el encarnizamiento terapéutico.

Los análisis de subgrupos deben ser predifinidos, cuidadosamente justificados, y limitados a unas pocas preguntas clínicamente importantes, y las observaciones post hoc deben ser consideradas con escepticismo, independientemente de su significación estadística.

Si se prevé que puede haber importantes efectos de subgrupo, o bien los ensayos deben ser dotados de suficiente poder para detectarlos con fiabilidad, o bien se deben realizar análisis conjuntos (metanálisis) de los resultados de varios ensayos. En este artículo se proponen reglas formales para la planificación, análisis y publicación de los análisis de subgrupos.

[En este excelente artículo se presentan muchos ejemplos que apoyan las sintéticas afirmaciones precedentes, del resumen.

La tabla 1 presenta 10 ejemplos de análisis de subgrupos que han mostrado importante heterogeneidad clínica, que luego se mostró falsa en ensayos clínicos controlados. He aquí estas 10 hipótesis posteriormente juzgadas como falsas:

- El ácido acetilsalicílico (AAS) no es eficaz en la prevención secundaria de la cardiopatía isquémica en mujeres.

- El tratamiento antihipertensivo en prevención primaria es ineficaz en mujeres.

- El tratamiento antihipertensivo es ineficaz o perjudicial en los pacientes de edad avanzada.

- Los inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (IECA) no reducen la mortalidad y la tasa de ingreso hospitalario en pacientes con insuficiencia cardíaca que toman AAS de manera simultánea.

- Los bloqueadores ß-adrenérgicos no son eficaces en la prevención secundaria de la cardiopatía isquémica en pacientes de edad avanzada ni en los que han sufrido un infarto de cara inferior.

- La trombolisis no es eficaz más de 6 h después de un infarto de miocardio (IAM).

- En el tratamiento de pacientes con un segundo episodio de IAM, la trombolisis es ineficaz o perjudicial.

- En mujeres de menos de 50 años con cáncer de mama, el tamoxifeno es ineficaz.

- El efecto beneficioso de la endarterectomía carotídea para la estenosis sintomática se reduce en los pacientes que toman AAS a dosis bajas, debido a un riesgo operatorio más alto.

- En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica debida a cardiomiopatía no isquémica, la amlodipina reduce la mortalidad, pero no la reduce en los pacientes con cardiomiopatía de origen isquémico (ensayos PRAISE).

En la figura 2 se presenta un análisis de subgrupos peculiar, como ejemplo del potencial efecto del azar en estos casos: la eficacia de la endarterectomía carotídea según el día de la semana de nacimiento de los participantes en el ensayo clínico ECST. En las figuras 3 y 4 se presenta un ejercicio similar, en el mismo ensayo clínico, según el mes de nacimiento, y según cómo se constituyan las categorías de meses de nacimiento de los pacientes..

Se cita el ejemplo de un ensayo sobre bloqueadores ß-adrenérgicos en prevención secundaria del IAM, en el que se realizaron 156 análisis de subgrupos (s refiere al BHAT); algunos de estos análisis de subgrupos mostraron diferencias, de las que posteriormente ninguna fue confirmada en ensayos clínicos específicamente diseñados para confirmarlas. Pocock revisó 50 ensayos clínicos publicados en grandes revistas médicas en 1997, y halló que un 70% de ellos describían una mediana de cuatro análisis de subgrupos.

En el Panel 1 se dan 21 reglas de una propuesta de guía para el diseño, análisis, interpretación y publicación de los análisis de subgrupos:

DISEÑO

- Los análisis de subgrupos deben ser definidos antes de comenzar el ensayo, y deben limitarse a un número limitado de cuestiones clínicas importantes.

- Es necesaria la aportación clínica experta para su diseño, con el fin de asegurar que se recogen todas las variables clínicas basales y otra información relevantes para su realización.

- Se debe definir desde el principio la dirección y la magnitud esperadas de los efectos de subgrupo.

- Se deben dar definiciones y definiciones de categorías explícitas desde el principio, con el fin de evitar definiciones post hoc que pudieran depender de los resultados obtenidos con cada variable. Pra las variables continuas o jerarquizadas, se deben predefinir los puntos de corte para el análisis.

- Se debe considerar al principio la posibilidad de realizar una aleatorización estratificada.

- Si se esperan importantes interacciones entre subgrupo y tratamiento, lo más apropiado es que el ensayo tenga un poder suficiente para detectarlas con fiabilidad.

- Las reglas de detención prematura de los ensayos deben tener en cuenta las interacciones anticipadas entre efectos de subgrupo y efectos del tratamiento, y no solamente el efecto global del tratamiento.

- Si es probable que el efecto relativo del tratamiento guarde relación con el riesgo basal, el plan de análisis de resultados debe incluir una estratificación de los resultados según el riesgo previsto. La escala o modelo de medición del riesgo se debe seleccionar por adelantado, de modo que se pueda planificar la recogida de la información basal necesaria para este análisis.

ANÁLISIS Y PUBLICACIÓN

- Se deben describir las cuestiones anteriores en la sección de Métodos, junto con las razones por las que se seleccionaron los análisis de subgrupo previstos.

- No se debe notificar la significación estadística del efecto del tratamiento en cada subgrupo, porque las probabilidades de falsos positivos y falsos negativos son extraordinariamente elevadas. La única estrategia estadística fiable consiste en aplicar una prueba de interacción de efecto entre subgrupo y tratamiento.

- Se deben notificar todos los análisis de subgrupos realizados, es decir, no sólo el número de variables de subgrupo, sino también el número de diferentes variables de resultado analizadas por cada subgrupo, en diferentes momentos del seguimiento, etc.

- Cuando se realizan varios análisis de subgrupo, la significación de las interacciones tratamiento-subgrupo debe ser ajustada.

- Los resultados de los análisis de subgrupo se deben notificar en forma de reducciones absolutas del riesgo y de reducciones relativas del riesgo. Cuando son relevantes, las diferencias estadísticamente significativas en las reducciones del riesgo absoluto deben ser sometidas a prueba.

- Idealmente, sólo se debería estudiar una variable de resultado, que debería ser generalmente la misma variable principal del ensayo, independientemente de si ésta es un resultado o una variable compuesta que describe varios resultados.

- En cada subgrupo se debe comprobar la comparabilidad basal de los grupos de tratamiento, en relación a los factores pronósticos.

- Si se identifican múltiples interacciones de efecto subgrupo-tratamiento, son necesarios análisis adicionales para comprobar que sus efectos son independientes.

INTERPRETACIÓN

- Las publicaciones que dscriben la significación del efecto del tratamiento en subgrupos específicos deben ser ignoradas, sobre todo las que describen falta de efecto beneficioso en un subgrupo determinado en un ensayo en el que se observa efecto beneficioso general, excepto si existe una interacción significativa de efecto entre subgrupo y tratamiento.

- Una interacción de efecto entre subgrupo y tratamiento imprevista al principio es raramente verdadera (suponiendo que se solicitó opinión clínica experta con el fin de definir subgrupos que pudieran ser potencialmente importantes), y en consecuencia las interacciones aparentes descubiertas post hoc deben ser interpretadas con prudencia.

- En esta situación no hay pruebas fiables de significación estadística.

- No por haber sido definido desde el comienzo del estudio, un análisis de subgrupos es intrínseccamente válido. En consecuencia, debe ser interpretado con prudencia. La tasa de resultados falsamente positivos de las pruebas de interacción entre subgrupo y tratamiento cuando no existe una verdadera interacción son de 5% por subgrupo.

- La mejor prueba de la validez de las interacciones observadas entre subgrupos y tratamientos es su reproducción en un ensayo clínico controlado.

- Pocos ensayos tienen el poder estadístico suficiente para detectar efectos de subgrupos, y en consecuencia la tasa de falsos negativos para las pruebas de interacción de efecto entre subgrupo y tratamiento cuando existe una verdadera interacción serán generalmente altas.]