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Última actualización: 25/2/2021
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Ref. ID 66024
 
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Nisbet-Brown E, Olivieri NF, Giardina PJ, Grady RW, Neufeld E J, Séchaud R, Krebs-Brown A J, Anderson JR, Alberti D, Sizer KC, Nathan D G. Effectiveness and safety of ICL670 in iron-loaded patients with thalassaemia: a randomised, double-blind, placebo-controlled, dose escalation trial
The Lancet (Lancet)
2003
Volumen 361 página(s) 1597-602

ANTECEDENTES: La sobrecarga de hierro por transfusiones repetidas constituye una complicación potencialmente mortal del tratamiento de la talasemia. El objetivo del presente estudio fue investigar la eficacia a corto plazo, las relaciones entre farmacocinética y farmacodinamia (relaciones PK/PD) y la seguridad del ICL670, un nuevo quelante del hierro tridentado administrable por vía oral. [La desferoxamina, un compuesto hexadentado con estioquiometría 1/1 para el hierro, fue el primer quelante con eficacia clínica, y con pocos efectos tóxicos.No obstante, no es activa si es administrada por vía oral, y su corta semivida de eliminación obliga a administrarla por infusión subcutánea en 8-12 h al día. Aunque esta pauta previene la cardiopatía inducida por hierro y alarga la supervivencia, la técnica de administración resulta inaceptable para muchos pacientes, y por lo menos una tercera parte de los que tienen acceso al tratamiento no se adhieren a su pauta de administración. Se han sintetizado muchos quelantes; sólo uno, la deferiprona, ha sido estudiado en ensayos clínicos. Aunque se absorbe con rapidez, también es rápidamente glucuronoconjugada para formar un metabolito inactivo; se citan seis ensayos clínicos que según los autores demuestran que en muchos pacientes no es eficaz para producir una extracción neta de hierro, incluso a dosis por encima de las cuales serían probables los efectos indeseados, que por otra parte son objeto de debate. El ICL670 es el ácido benzo-(4-[3,5-bis(2-hidroxifenil)-1,2,4-triazol-1-il], es un compuesto quelante de los denominados tridentados, que forma parte del grupo de los llamados 3,5-bis(orto-hidroxifenil)-1,2,4 triazoles. Fue desarrollado por modelización cpor computadora en colaboración entre químicos de síntesis en la Universidad de Saarland y químicos farmacéuticos en Novartis. Su estoiquiometría en razón 2/1 por el hierro lo convierte en un candidato atractivo. Ha sido sometido a intensa investigación preclínica.].

MÉTODOS: 24 pacientes fueron divididos en tres cohortes con 7 individuos como mínimo en cada una de ellas. Los pacientes fueron ingresados en una unidad de estudio metabólico y consumieron una dieta con un contenido definido en hierro. Dos pacientes de cada cohorte fueron aleatorizados a placebo. Cinco o más pacientes de cada cohorte recibieron una dosis diaria de ICL670 de 10, 20 o 40 mg/kg al día, desde el día 1 al día 12. Entre los días 1 y 12 se determinó la excreción neta de hierro. Los principales objetivos fueron evaluar la seguridad y la tolerabilidad (mediante acontecimientos adversos y seguimiento de parámetros analíticos), la farmacocinética (en concentraciones del fármaco y de complejo fármaco-hierro), y la excreción neta acumulada de hierro (ENH) (medida por excreción fecal y urinaria menos la ingesta alimentaria). "El análisis se hizo por eficacia" (textual).

RESULTADOS: El ICL670 se absorbió rápidamente y resultó detectable en sangre durante 24 h. La exposición al fármaco (área bajo la curva, AUC) una vez alcanzado el estado de equilibrio fue proporcional a la dosis. Las tres dosis dieron lugar a una ENH positiva. La ENH alcanzada con 20 mg/kg al día prevendría la acumulación neta de hierro en la mayoría de los pacientes que reciben 12 a 15 ml de hematíes por kg de peso y al mes, lo que equivale a 0,3-0,5 mg de hierro por kg y día. Se registró una relación PK/PD lineal entre la exposición al ICL670 y la excreción total de hierro, a diferencia de lo que ocurrió con placebo (r²=0,54, p<0,0001). Se registraron erupciones cutáneas en 4 pacientes tratados con dosis de 20 y 40 mg/kg al día, y un paciente también presentó transaminitis de grado 2.

INTERPRETACIÓN: El ICL670 administrado una vez al día a dosis de 20 mg/kg parece ser un quelante del hierro eficaz por vía oral, y es razonablemente bien tolerado. Ahora son necesarios estudios más a largo plazo para establecer la contribución práctica de este fármaco