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Última actualización: 30/5/2020
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Medina PJ, George JN. Drug-associated blood dyscrasias
Adverse Drug Reaction Bulletin (Adv Drug React Bull)
2001
Volumen 210 página(s) 803-6

ANEMIA HEMOLÍTICA: Según los autores, su incidencia es de uno por millón (pero no dice en cuanto tiempo). Se conocen cuatro mecanismos:

1) FORMACIÓN DE INMUNOCOMPLEJOS: Primero se creía que algunos fármacos actuaban como haptenos (por ej., quinidina), pero luego se vio que la quinidina tiene mayor afinidad por los anticuerpos que por los hematíes. Cuando es administrada, se fija a las proteínas plasmáticas y estimula la formación de anticuerpos dirigidos contra el fármaco (generalmente IgM), de modo que se forma un inmunocomplejo. Éste se fija a las membranas de hematíes, lo que da lugar a la activación del complemento y la muerte de la célula. Pueden producirse hemólisis intravascular aguda con hemoglobinemia, hemoglobinuria e insuficiencia renal. La prueba directa de Coombs es positiva, típicamente para el complemento, y las inmunoglobulinas son difíciles de detectar. La formaciónd e inmunocomplejos parece ser el mecanismo responsablle de la mayoría de los casos de anemia hemolítica inducida por fármacos; los fármacos implicados con mayor frecuencia serían quinina, quinidina, fenacetina, rifampicina y antihistamínicos.

2) FORMACIÓN DE HAPTENOS (ADSORCIÓN DEL FÁRMACO): Esta forma también es de mediación inmunitaria; el fármaco se fija a la membrana del hematíe y se comporta como un hapteno. Se forman anticuerpos IgG contra el fármaco, que se fijan al complejo fármaco-hematíe; esto da lugar a la destrucción del hematíe. La penicilina es el prototipo de ejemplo de fármaco que produce anemia hemolítica por este mecanismo; es poco frecuente a dosis bajas, pero la administración de más de 10 a 20 millones de unidades al día hace que la penicilina se fije invariablemente a los hematíes; alrededor de 3% de los pacientes tratados con dosis altas de penicilinas presentan una prueba antiglobina directa positiva, pero sólo un pequeño porcentaje desarrollan anemia hemolítica; la prueba antiglobina indirecta es negativa, y los anticuerpos de los hematíes del apciente sólo reaccionan con hematíes tratados previamente con penicilina; afortunadamente, la suspensión de la administración del fármaco se sigue de la rápida resolución del cuadro.

3) FORMACIÓN DE AUTOANTICUERPOS: La metildopa es la causa clásica; se ha descrito un cuadro similar por levodopa, ácido mefenámico y procainamida. En esta forma, los anticuerpos inducidos por la metildopa reaccionan con hematíes incluso en ausencia del fármaco. Los antígenos Rh son las dianas habituales de estos autoanticuerpos asociados al fármaco. Se desconoce el mecanismo de la formación de los anticuerpos; una hipótesis sería que la supresión de la función de las células T da lugar a una producción no regulada de autoanticuerpos por las células B. La prueba directa aparece 3-6 meses después del inicio del tratamiento con metildopa, y persiste durante 3-6 meses después de la suspensión del tratamiento.

4) LESIÓN OXIDATIVA DEL HEMATÍE EN PACIENTES CON DÉFICIT EN GLUCOSA-6-FOSFATODESHIDROGENASA: Se conoce desde 1956. Es de herencia ligada al sexo (cromosona X). Hay muchas posibles mutaciones del enzima G-6-PD que causan déficit funcional. El rasgo más común en afroamericanos da lugar a un déficit parcial de G-6-PD y a un cuadro de intensidad ligera; el déficit profundo de G-6-PD causa hemólisis grave asociada a fármacos en individuos de raza blanca. En estos pacientes la hemólisis es dependiente de la dosis y aumenta con las dosis acumuladas de fármacos. Los causantes más frecuentes son primaquina, quinina, sulfamidas y nitrofuranos.

NEUTROPENIA/AGRANULOCITOSIS: La incidencia estimada es de 1,6 a 3,4 casos por millón de habitantes y año; se considera que los fármacos son causantes de un 72% de los casos. La mayor parte se deben a:

1) supresión directa y dependiente de la dosis de la medula ósea, o bien a

2) destrucción de granulocitos periféricos o de sus precursores, de mediación inmunitaria.

La dependiente de la dosis suele aparecer al cabo de 10 a 20 días de tratamiento, y se recupera en 21 a 28 días; el fármaco causante puede ser readministrado sin producir una reucrrencia inmediata; los antineoplásicos son los fármacos que la producen con mayor frecuencia. Por el contrario, en caso de destrucción de granulocitos de mediación inmunitaria, la readministración da lugar a una disminución inmediata y significativa del recuento de granulocitos. Se considera que la de mediación inmunitaria es la más frecuente, y que la primera sólo ocurriría con quimioterápicos antineoplásicos y con fenotiacinas. Los fármacos que la pueden causar con mayor frecuencia son los antitiroideos (carbimazol, metimazol, propiltiouracilo), AINE, sulfamidas, antiepilépticos, fenotiacinas, sulfonilureas, penicilinas, cotrimoxazol, captoprilo, dipirona, clozapina y doxiciclina. La supresión dosis dependiente de la medula ósea es un efecto de todos los quimioterápicos antineoplásicos, excepto vincristina, corticoides, bleomicina, interferónes y l-asparaginasa. Las fenotiacinas, sobre todo la clorpromacina, también pueden dar lugar a agranulocitosis por un mecanismo dependiente de la dosis; el período de latencia es prolongado, de 20 a 40 días.
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