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Última actualización: 7/7/2020
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Ref. ID 50997
 
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Tolman KG. Hepatotoxicity of non-narcotic analgesics
American Journal of Medicine (Am J Med)
1998
Volumen 105 página(s) 13S-9S

Artículo de revisión. Comienza con una descripción de posibles mecanismos de hepatotoxicidad, relacionados con la propia metabolización de fármacos, las reacciones de hidroxilación y glucuronoconjugación, la formación de metabolitos reactivos, la destoxificación por el glutation, la posible fijación por enlace covalente a macromoléculas (que da lugar a necrosis celular), el estrés oxidativo (que daría lugar a apoptosis) y la formación de aductos con proteínas (que daría lugar a daño de mediación inmunitaria). Los dos primeros mecanismos son calificados de "idiosincrasia metabólica", y el tercero como "idiosincrasia inmune". A continuación se revisan los factores de riesgo de hepatotoxicidad por fármacos: edad avanzada, sexo (más las mujeres, y cita ejemplos de diclofenaco y mayor predisposición a colestásicas como las producidas por azatioprina), tratamiento con varios fármacos (inducción enzimática que facilita la formación de metabolitos tóxicos), estado nutritivo del paciente (la obesidad incrementa el riesgo de hepatitis por halotano), el polimorfismo genético (como posibilidad teórica, cita que un 10% de la población tiene un déficit relativo de CYP2D6, que predispone ala toxicidad del propranolol y de la quinidina). Se describe a continuación la hepatotoxicidad por AINE, que califica de rara (<0,1%), pero que da lugar a una tasa de ingreso hospitalario de 2,2 por 100.000 habitantes y año. La preocupación por la hepatotoxicidad de los AINE se suscitó con el benoxaprofeno, con el que se observaron reacciones colestásicas graves, que generalmente son benignas: "murieron más de 70 pacientes en todo el mundo" (se refiere a los que fueron notificados). Anteriormente otros AINE (cincofeno, ibufenaco, y posteriormente sudoxicam, pirprofeno y bromfenaco, todos ellos retirados por hepatotoxicidad, más por lo menos el droxicam, que no cita) habían sido retirados por el mismo motivo. Cuando se comprobó que el riesgo de hepatotoxicidad es común a todos los AINE, se dijo que este sería un efecto de clase de los AINE, pero esta visión es simplista, porque el grupo de AINE está integrado por fármacos con estructuras químicas muy diversas entre sí, porque no existe correlación clara entre grupo químico y riesgo de hepatitis (por ej. alto con benoxaprofeno y bajo con ibuprofeno, dos fármacos del mismo grupo), porque producen lesiones de diferentes tipos histológicos, y porque no se ha descrito un mecanismo de hepatotoxicidad que sea válido para todos ellos. Se revisan brevemente los casos atribuidos a DICLOFENACO ("la hepatotoxicidad significativa ocurre en 1-5 por 100.000 pacientes expuestos", más frecuente en mujeres, idiosincrásico y probablemente consecuente a la metabolización, porque la inhibición del CYP2C reduce el daño celular); SULINDAC (la mayoría colestásicas, con marcadores inmunitarios en la mayoría de los casos); SALICILATOS (dependiente de la dosis, de mecanismo exacto desconocido pero probablemente relacionada con daño mitocondrial, observada con ácido acetilsalicílico y con salicilatos no acetilados, como salicilato de colina y diflunisal; cita el síndrome de Reye); PARACETAMOL (dice que inhibe la COX-1 y la COX-2, raramente causa hepatitis fulminante con dosis terapéuticas, normalmente metabolizado por glucuronoconjugación y sulfatación, aunque un 5 a 15% es metabolizado por oxidación por el P-450 (CYP1E2 y CYP1A2) para formar un metabolito tóxico N-acetil-p-benzoquinonaimina (NAPQI), altamente reactivo, normalmente destoxificado por el glutation para formar ácido mercaptúrico, metabolito estable que se excreta por la orina); cuando la formación de NAPQI excede a la capacidad de fijación del glutation, se produce necrosis; se han notificado situaciones en las que esto ocurre con dosis terapéuticas (en cualquier caso >4g): ingesta crónica de alcohol (que causa inducción enzimática del CYP2E1 y que causa depleción de depósitos de glutation), toma simultánea de inductores enzimáticos como isoniacida, omeprazol, fenobarbital, fenitoína o carbamacepina), y a TRAMADOL (y dice que hasta ahora no se han notificado casos de hepatotoxicidad)
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