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Última actualización: 7/7/2020
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Ref. ID 28525
 
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Manoukian AV, Carson JL. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced hepatic disorders. Incidence and prevention
Drug Safety (Drug Saf)
1996
Volumen 15 página(s) 64-71

Comienza con un repaso (somero) de los métodos de cuantificación del riesgo en farmacovigilancia. Después da definiciones -aprobadas por un grupo de trabajo de CIOMS- de daño hepatocelular y de lesión colostásica: "La lesión hepática ("liver injury) se define como un incremento de la ALT o la bilirrubina conjugada al doble del valor normal, o bien como una combinación de un incremento del nivel sérico de la AST, la fosfatasa alcalina y la bilirrubina total, a condición de que uno de estos valores se sitúe por encima de 2 veces el nivel normal. La lesión hepatocelular se define como un incremento de la ALT sérica ALT de más de 2 veces su nivel normal, o bien como una razón de ALT/fosfatasa alcalina > 5. La lesión colestásica se sospecha cuando el nivel de la fosfatasa alcalina es de más de 2 veces el normal, o bien cuando la razón ALT/fosfatasa alcalina es < 2. Hay un patrón mixto cuando la ALT y la fosfatasa alcalina están por encima de 2 veces su valor normal y la ALT dividida por la fosfatasa alcalina es superior a 2 e inferior a 5. Se dice que la lesión hepática es aguda si dura menos de 3 meses, y crónica si dura más de 3 meses. Las lesiones graves se asocian a ictericia, tiempo de protrombina > 50% del valor normal o encephalopatía hepática. Las evaluaciones de causalidad se basan en el período de latencia, el curso clínico, el efecto de la reexposición al fármaco, y la presencia de otros factores de riesgo de hepatopatía. Estas definiciones se usaron en algunos de los estudios descritos más adelante." Se han realizado 7 estudios de cohorte o de casos y controles: uno sobre ibuprofeno (negativo); un segundo también sobre ibuprofeno e indometacina (negativo); un tercero (Jick et al) sobre 102.664 pacientes expuestos a diclofenaco, naproxeno y piroxicam (sólo encuentran 1 caso probable y 10 posibles); un cuarto (García Rodríguez et al) con 228.392 expuestos a diclofenaco, indometacina, sulindaco, naproxeno o piroxicam. La incidencia entre usuarios fue 9/100.000 (IC95%, 6 a 15) y el RR no ajustado fue de 2,3 (IC95% 1,1-4,9), con un exceso de riesgo de 5 por 100.000 años-persona -nótese que esto equivale a 60 por 100.000 meses-persona, y 260 por 100.000 semanas-persona-; sin embargo, al ajustar por género el RR pasa a 1,7 (IC95% 0,8-3,7), no significativo; no obstante, en ausencia de exposición a otros hepatotóxicos el RR pasa a 4,0 (IC95% 0,9-19,0). Un quinto estudio (Pérez Gutthann y García Rodríguez), que no es más que un reanálisis de los datos anteriores con un caso-control anidado, no da riesgo significativo para exposición a AINE solo (RR = 2,1; IC95% 0,6-7,0) y OR = 6,9 (IC95% 2,5-19,4) para otros hepatotóxicos conocidos). Un sexto estudio es en realidad uno de casos y controles (Carson et al) (sin descontar hepatitis C, cuyos marcadores en aquellos tiempos no se podían determinar de manera habitual; en él no se encontró asociación, excepto, al parecer, para sulindaco: OR = 4,1 (IC95% 0,8-22,4); la incidencia anual de hepatitis sintomática fue de 2,2 (IC95% 2,0-2,4) por 100.000 pacientes-año). En un séptimo estudio (García Rodríguez, VAMP-GPRD) (en el que 625.307 pacientes recibieron >2.000.000 prescripciones de alguno de 12 AINE; sólo se identificaron 23 casos, con una incidencia de 3,7 (IC95% 2,5-5,5) por 100.000 usuarios de AINE o bien 1,1 (IC95% 0,7-1,6) por 100.000 prescripciones de AINE; también se identificó una mayor incidencia entre los usuarios de sulindaco: 148,1 (IC95% 50,4-434,7) por 100.0000 usuarios o 27,2 por 100.000 prescripciones. Hay que añadir a estos estudios por lo menos un octavo, de García Rodrígez en BJCP en 1997. Luego revisa notificaciones de casos con sulindaco, diclofenaco, indometacina, ibuprofeno, naproxeno, oxaprocina, fenilbutazona, tolmetín, piroxicam y ácido mefenámico. Finaliza con factores de riesgo, y cita que García Rodríguez halla un riesgo elevado en pacientes con artritis reumatoide, comparados con los pacientes de osteoartritis. No se observa que edad ni género sean factores de riesgo. Es preciso hacer notar que todos estos estudios se basan en bases de datos automatizadas, que en ninguno se controla por ingesta de alcohol y que en todos ellos falta claridad sobre la exclusión de las hepatitis víricas. En consecuencia, aún aceptando que la hepatotoxicidad es rara, si aparece algún riesgo, el valor de riesgo relativo puede ser alto