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Última actualización: 13/1/2021
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Doshi P. Covid-19 vaccine trial protocols released
British Medical Journal (BMJ)
21 de octubre 2020
página(s) m4058

La publicación de los protocolos de los ensayos clínicos (EC) sobre vacunas contra el SARS-CoV-2 constituye una oportunidad histórica para la democratización de la ciencia. Los EC sobre la vacuna pueden no haber sido diseñados teniendo en cuenta nuestras opiniones, pero no es demasiado tarde para dar nuestra opinión y ajustar su desarrollo.

En semtpeimbre, tras meses de campañas a favor de una mayor transparencia, cuatro fabricantes de vacunas hicieron públicos los protocolos de sus EC. Existe pues la rara oportunidad de “transparencia en tiempo real”, de modo que el desarrollo de unos EC está abierto al escrutinio público.

Cada protocolo tiene unas 110 páginas.

El autor plantea dos grandes áreas de incertidumbre.

En primer lugar, la pertinencia de la variable principal. Contrariamente a lo que se había afirmado, ninguno de los EC está diseñado para detectar una reducción significativa de los ingresos hospitalarios, ingresos en UCI o mortalidad. En lugar de estudiar la enfermedad grave, estos EC definen una variable principal de COVID-19 sintomática esencialmente de cualquier gravedad: una prueba de laboratorio positiva más síntomas leves como tos y fiebre entran en la definición de caso. Estos ensayos parecen diseñados para responder a la pregunta más fácil en el tiempo más breve posible, y no para responder a las preguntas clínicas más relevantes.

No debería sorprender. Los reguladores no sólo están de acuerdo con estas variables, sino que además han predeterminado que el criterio de “éxito” sería una eficacia de 50% sobre la variable principal (con un límite inferior del IC95% de hasta 30%). Dado que estas cifras se refieren a reducciones relativas, será necesario conocer la reducción absoluta del riesgo, sobre todo para evaluar los perfiles beneficio/riesgo en poblaciones sanas.

Diseñados para la velocidad

En segundo lugar, el autor se pregunta si los participantes en los EC son personas con riesgo elevado. Los protocolos sugieren esta intención, pero parece que en algunos EC los cálculos de tamaño muestral se basaron en una expectativa de una incidencia de alrededor de 1% en un año en el grupo control. Si estas predicciones se cumplen, un 99% de los participantes asignados a placebo no tendrán enfermedad sintomática en un año, lo que determinará que el número de pacientes que es necesario tratar (NNT) para obtener una ganancia en salud será muy elevado.

Presumiblemente, estas estimaciones a la baja justifican la realización de grandes EC capaces de producir resultados sobre eficacia con rapidez. El acento sobre la velocidad se ajusta a las cifras preespecificadas para los análisis finales, de alrededor de 150 acontecimientos en total, y también a los análisis intermedios o interinos previstos en los protocolos de algunos EC.

El autor expresa el temor de que entre los participantes en los EC los grupos de riesgo elevado estén infrarrepresentados.

Sesenta años después de que en EEUU se comenzara a recomendar la vacunación habitual de los mayores de 65 años, no sabemos todavía si la vacunación disminuye la mortalidad. No se han realizado nunca EC con esta variable. Se pueden citar estudios observacionales con resultados en ambas direcciones, pero sin pruebas obtenidas en EC el debate proseguirá. Si no actuamos ahora, corremos el riesgo de repetir esta situación lamentable con las vacunas contra la COVID-19.

Es necesario un debate público sobre muchaos aspectos del diseño y desarrollo de stos EC. Por ejemplo, por qué se ha excluido a niños, personas con depresión inmunitaria y mujeres gestantes en la mayoría de los EC, si la variable principal elegida es la adecuada, si se está evaluando de manera suficiente la (in)seguridad, y si se están estudiando los vacíos en nuestros conocimientos sobre las implicaciones clínicas de las respuestas anteriores de las células T al SARS-CoV-2.