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Última actualización: 2/8/2020
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Dal-Ré R, Kesselheim AS, Bourgeois FT. Increasing access to FDA inspection reports on irregularities and misconduct in clinical trials
Journal of the American Medical Association (JAMA)
23 de abril 2020
página(s) 1

En el ensayo clínico (EC) ARISTOTLE, sobre apixabán en prevención de ictus en pacientes con fibrilación auricular, publicado en 2011, las inspecciones revelaron insuficiencias relativas al desarrollo del EC, incluido fraude, en 24 de 36 centros participantes en China. Se identificaron errores en la dispensación de las medicaciones en todos los centros en todo el mundo, que afectaron hasta a un 8% de los participantes de cada grupo. Un centro en China alteró las historias clínicas de los pacientes, no notificó todos los acontecimientos adversos y no cumplió con los procedimientos señalados en el protocolo. La Oficina de Investigación Científica de la FDA recomendó excluir los resultados de otros 23 centros en China, en los que podría haber habido fraude. En diciembre de 2012 la FDA autorizó apixabán sobre la base de los resultados de este ensayo (sin excluir los de los centros con problemas).

La FDA participó en largas discusiones sobre la manera de solucionar el efecto de las numerosas violaciones, y puso de relieve que si se excluían los resultados de uno de los centros, el efecto beneficioso estadísticamente significativo de apixabán sobre la mortalidad por todas las causas desaparecería. Finalmente, la ficha técnica autorizada por la FDA describía la reducción de la mortalidad por todas las causas asociada a apixabán, sin mencionar los problemas de calidad de los resultados.

La publicación del ARISTOTLE, de Granger et al-90980 ha sido citada más de 6.900 veces. Los resultados han sido incorporados a varios metanálisis de EC. En un estudio de 22 metanálisis se encontró que si se repitiera el metanálisis excluyendo los resultados del EC ARIS>TOTLE, los resultados serían diferentes en 10 de los 22 metanálisis (46%). Ni el artículo principal ni otras publicaciones basadas en sus resultados mencionan las irregularidades ocurridas documentadas por la FDA. Los resultados del ARISTOTLE han sido incluidos en guías de práctica clínica (GPC) como las de la AHA y el ACC.

En la publicación del EC RECORD4, sobre rivaroxabán comparado con enoxaparina en la prevención de la enfermedad tromboembólica (ETE) en pacientes que habían recibido una artroplastia de cadera, las inspecciones de la FDA identificaron deficiencias que afectaban a la mitad de los 16 centros participantes. Se realizó aleatorización postoperatoria de un 39% de los participantes (contrariamente a lo estipulado en el protocolo), y se calcula que no se notificaron los acontecimientos adversos de 265 pacientes. Por lo menos en un centro se documentó falsificación de resultados, y en varios centros faltaban proporciones significativas de las historias clínicas correspondientes a los pacientes participantes, en los que se debía documentar la toma de la medicación.

La FDA determinó que la magnitud de las violaciones obligaba a excluir la totalidad del EC de la evaluación por el regulador. A pesar de estos hallazgos y de las gestiones ulteriores, la publicación del RECORD 4 no menciona nada sobre la integridad de los resultados y ha sido citada más de 1.100 veces por otros investigadores probablemente desconocedores de estos problemas, dado que la FDA no ha hecho públicos de manera proactiva los informes de las inspecciones.

Un ejemplo más reciente de irregularidades en EC detectadas por inspecciones de la FDA ocurrió con el Estudio 201, sobre el que se basó la autorización de eteplirsén para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne. En este caso los inspectores identificaron problemas con el enmascaramiento de los tratamientos y deficiencias en la interpretación de las imágenes radiográficas y los resultados de análisis, y por esta causa determinaron que los resultados no eran fiables. El informe de la inspección original no fue publicado, pero estos hechos contribuyeron a la controversia sobre la autorización de este fármaco, y durante este tiempo el director de la FDA llamó públicamente a retirar las publicaciones o bien a corregirlas, cosa que nunca ocurrió.

¿Para qué sirven las inspecciones de ensayos clínicos? Para hacer ver que se inspecciona. Si el resultado es que se identifica fraude, no se hace nada, y el fármaco es autorizado. La conclusión es que la FDA autoriza fármacos a sabiendas de que su eficacia ha sido inventada en ensayos clínicos fraudulentos.
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