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Última actualización: 5/4/2020
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Schuster BC, Brhlikova P, Heath J, McGettigan P. The use of validated and nonvalidated surrogate endpoints in two European Medicines Agency expedited approval pathways: A cross-sectional study of products authorised 2011–2018
PLOS Medicine (PLOS Medicine)
10 de septiembre 2019
Volumen 16 nº 9 página(s) e1002873

La legislación europea prevé que en caso de “necesidades médicas no cubiertas” (enfermedades sin alternativas farmacológicas para su tratamiento o prevención), la EMA pueda aplicar procedimientos de autorización simplificados, entre ellos la autorización condicional de comercialización (ACC).

La ACC se basa en información incompleta para evaluar la relación beneficio-riesgo, y la autorización permanece condicional hasta que se cumplan medidas de vigilancia posterior a la comercialización, especificadas en cada caso por la EMA.

Para los productos autorizados por procedimiento acelerado “se debe disponer de información completa sobre eficacia y efectos adversos [lo que es imposible, y de hecho resalta la falta de datos consistentes en una elevada proporción de los casos], y los planes de vigilancia posterior a la comercialización pueden consistir simplemente en los habituales.

El uso de variables subrogadas en los ensayos clínicos (EC) sobre estos fármacos reduce el tiempo de desarrollo del fármaco, comparado con evaluar verdaderas variables clínicas.

No se ha estudiado de manera sistemática si el empleo de variables subrogadas para decidir la autorización de comercialización de nuevos fármacos por procedimiento acelerado o autorización condicional (ACC) es predictivo de un verdadero efecto clínico.

El objetivo de este trabajo fue determinar hasta qué punto se emplean variables subrogadas en los EC sobre estos fármacos y evaluar su validez para predecir efecto clínico.

MÉTODOS Y RESULTADOS: Se identificaron las variables principales usadas en los EC en los que se basó la autorización de fármacos por procedimiento acelerado o por ACC entre enero de 2011 y diciembre de 2018.

Se excluyeron vacunas, productos de aplicación tópica, antagonistas o preventivos de hemorragia, así como los excluidos durante el período de estudio. Se evaluaron las pruebas de la validez de la variable subrogada empleada en cada EC, la cual fue considerada “validada” si se encontraban pruebas publicadas de su traducción a verdaderos efectos clínicos.

Se incluyeron 51 productos, 26 de ACC y 25 de procedimiento acelerado. En conjunto, 26 fueron oncológicos, 10 antiinfecciosos, 8 para enfermedades genéticas y 7 para otras patologías.

Cinco productos (10%) fueron autorizados sobre la base de una variable clínica, y 46 (90%) sobre la base de una variable subrogada. No se identificó ningún estudio de validación de la variable subrogada (para cualquiera de los 51 fármacos examinados).

Sobre un total de 49 productos de los que se evaluaron variables subrogadas en EC, la mayoría fueron consideradas “razonablemente probables” (n=30, 61%), o bien con plausibilidad biológica (n=46, 94%) para predecir un efecto clínico.

Los informes de la EMA (EPAR) no explicaban de manera consistente la naturaleza de las variables subrogadas empleadas en los EC en los que se basó la autorización, ni tampoco si estas variables fueron validadas o no. Tampoco describían las variables que debían ser examinadas en los estudios posteriores a la comercialización.

Los autores concluyen que en la UE, entre 2011 y 2018, las “pruebas” principales en las que se basó la autorización de fármacos por procedimiento acelerado o por autorización condicional se basaron predominantemente en variables subrogadas no validadas.

Añaden que es necesario que los informes EPAR y las fichas técnicas y documentos anexos expliquen de manera consistente la naturaleza y las limitaciones de las variables evaluadas en los ensayos clínicos en los que se basó la autorización, de manera que prescriptores y pacientes puedan apreciar las limitaciones de las pruebas clínicas disponibles. Añaden también que para los fármacos cuya autorización de comercialización se basó en variables subrogadas no validadas, se deben exigir a las compañías comercializadoras estudios posteriores a la comercialización que confirmen el efecto clínico beneficioso.

Los fármacos considerados fueron los siguientes:

- fampridina para esclerosis múltiple,

- atalurén para distrofia muscular de Duchenne,

- bedaquilina para tuberculosis multirresistente (basada en examen de esputo),

- delamanida para tuberculosis multirresistente (basada en examen de esputo),

- everólimo para angiomiolipoma asociado a esclerosis tuberosa,

- burosomab para hiperfosfatemia asociada a cromosoma X,

- ácido obeticólico para cirrosis biliar primaria,

- parathormona para hipoparatiroidismo,

- osimertinib para cáncer de pulmón no de células pequeñas,

- daratumumab para mieloma múltiple,

- olaratumab para sarcoma,

- abiraterona para cáncer de próstata,

- lanadelumab para angioedema hereditario,

- vemurafenib para melanoma,

- sebelioasa alfa para déficit de lipasa ácida liposomal,

- nursinersén para atrofia espinal muscular,

- puntuaciones de gravedad de neuropatía aplicadas a inotersén,

- patisirán para amiloidosis transtiretina hereditaria,

- pixantrona para linfoma no hodgkinianos,

- sofosbuvir + ledipasvir para hepatitis C,

- budesónida para esofagitis eosinofílica,

- crizotinib para cáncer de pulmón no de células pequeñas,

- brentuximab vedotina para leucemia mieloide,

- ixazomib para mieloma múltiple

- vandetanib para cáncer de tiroides,

- ebelipasa alfa para déficit de lipasa ácida liposomal,

- ivacaftor para fibrosis quística, y

- siltuximab para enfermedad de Castleman.
ABIRATERONA, ÁCIDO OBETICÓLICO, AMILOIDOSIS, ANGIOEDEMA, ANGIOEDEMA HEREDITARIO, ANGIOMIOLIPOMA, ANTIBIÓTICOS, ANTICUERPOS MONOCLONALES, ANTIVÍRICOS, ATARULÉN, ATROFIA MUSCULAR ESPINAL, AUTORIZACIÓN CONDICIONAL, BEDAQUILINA, BENEFICIO/RIESGO, BIOTECNOLOGÍA, BRENTUXIMAB, BRENTUXIMAB VEDOTINA, BUDESÓNIDA, BUROSOMAB, C, CÁNCER DE PRÓSTATA, CÁNCER DE PULMÓN, CÁNCER DE TIROIDES, CDF, CIRROSIS, CIRROSIS BILIAR, CIRROSIS BILIAR PRIMARIA, COMBINACIONES A DOSIS FIJAS, CORTICOIDES, CRIZOTINIB, DARATUMUMAB, DÉFICIT DE LIPASA ÁCIDA LIPOSOMAL, DELAMANIDA, DERMATOLOGÍA, DESTACAT, DISTROFIA MUSCULAR, DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE, EBELIPASA ALFA, ECC, EFICACIA, EMA, ENDOCRINOLOGÍA, ENFERMEDAD DE CASTLEMAN, ENFERMEDADES RARAS, ENSAYO CLÍNICO, ESCLEROSIS EN PLACAS, ESCLEROSIS MÚLTIPLE, ESCLEROSIS TUBEROSA, ESOFAGITIS EOSINOFÍLICA, ESTUDIOS POSTAUTORIZACIÓN, EVEROLIMO, FAMPRIDINA, FARMACOVIGILANCIA, FIBROSIS QUÍSTICA, HEMATOLOGÍA, HEPATITIS, HEPATITIS C, HEPATITIS VÍRICA, HEPATOLOGÍA, HIPERFOSFATEMIA, HIPERFOSFATEMIA ASOCIADA A CROMOSOMA X, HIPOPARATIROIDISMO, HORMONA PARATIROIDEA, INMUNOSUPRESORES, INOTERSÉN, IVACAFTOR, IXAZOMIB, JRL, LANADELUMAB, LEGISLACIÓN, LINFOMA, LINFOMAS, LINFOMAS NO-HODGKINIANOS, MELANOMA, MIELOMA MÚLTIPLE, MULTIRRESISTENTE, NEUMOLOGÍA, NEUROLOGÍA, NEUROPATÍA, NO CÉLULAS PEQUEÑAS, NOTABLE, NUSINERSENO, OLARATUMAB, ONCOLOGÍA, OSIMERTINIB, PARATHORMONA, PATISIRÁN, PEDIATRÍA, PIXANTRONA, PROCEDIMIENTO ABREVIADO, PROCEDIMIENTOS FLEXIBLES, RCT, REGISTRO, REGULACIÓN, SARCOMA, SEBELIOASA ALFA, SILTUXIMAB, SOFOSBUVIR + LEDIPASVIR, TUBERCULOSIS, UE, VANDETANIB, VARIABLES SUBROGADAS, VARIABLES VICARIANTES, VEMURAFENIB