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Última actualización: 15/12/2019
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Healy D, Mangin D. Clinical judgments, not algorithms, are key to patient safety
British Medical Journal (BMJ)
2 de octubre 2019
Volumen 367 página(s) l5777

Interesantísima reflexión sobre la I+D, la regulación, la prescripción, la información y el papel de los pacientes en la evaluación de los efectos de los medicamentos en la práctica clínica. De lectura más que recomendable.

Reproducimos la casi totalidad del artículo:

Inmediatamente después de tomar un antidepresivo ISRS, la mayoría de las personas sienten cierta anestesia de los genitales. Esta puede agravarse cuando se retira el fármaco, y puede persistir durante años tras la detención del tratamiento. Esto es lo que se denomina disfunción sexual posterior a los ISRS (PSSD).

El primer caso de PSSD fue notificado a una agencia reguladora en 1987, antes de la autorización de la fluoxetina. A pesar de que en la ficha técnica de los ISRS consta la disfunción sexual, no se citan ni la anestesia genital ni el PSSD. En particular, la ficha técnica de fluoxetina afirma que “no hay estudios suficientes y bien controlados que hayan examinado la disfunción sexual en el tratamiento con fluoxetina”. La de citalopram reconoce “algunas pruebas sugieren que los ISRS pueden causar estas experiencias sexuales desagradables”.

Se dice habitualmente que los ensayos clínicos (EC) de corta duración y con pocos pacientes tienen una capacidad limitada para detectar efectos indeseados raros de los fármacos, con lo que se dice implícitamente que los ensayos más largos son todo lo que necesitamos. Pero el caso de los efectos de los ISRS sobre la sexualidad, que son más frecuentes que sus efectos sobre el humor, un problema quizá más importante todavía no es si se pueden detectar los efectos adversos raros, sino si podemos detectar efectos adversos frecuentes. Una razón de este problema podría residir en el fetichismo consistente en creer que los EC son la única herramienta verdadera para establecer relaciones de causa a efecto en medicina.

La vía patrón oro para pasar por alto los efectos adversos

En 1962, al calor del desastre de la talidomida, los EC fueron adoptados en modificaciones de la legislación de EEUU, con el fin de apuntalar la seguridad de los medicamentos, de manera que no permitirían la comercialización de fármacos ineficaces. El EC era una técnica en aquella época mal conocida, que fue introducida en la corriente dominante por el epidemiólogo inglés Sir Austin Bradford Hill. Todo ello a pesar de que el EC de referencia sobre estreptomicina en el tratamiento de la tuberculosis ofreció menos información sobre los efectos beneficiosos y adversos de este fármaco que la evaluación clínica que había sido realizada anteriormente.

Pero Bradford Hill no era un defensor acrítico del ensayo clínico. En 1965, comentando los postulados de Koch, insistió en el valor de las relaciones dosis-respuesta y de la experiencia clínica en ocasión de la exposición al fármaco, su retirada y su reexposición, para establecer relaciones de causa a efecto. Además, dejó clara su opinión de que si en algún momento se considerara el EC como la única manera de evaluar los fármacos, el péndulo que oscila desde las observaciones clínicas habituales a las controladas “no sólo habría ido demasiado lejos, sino que además se desprendería de su gancho”.

Louis Lasagna, otro defensor precoz del EC, fue responsable de su inclusión en la legislación de 1962 como puerta obligatoria de entrada al mercado. Todo ello a pesar de que anteriormente había realizado un ensayo clínico controlado sobre talidomida con placebo del que no surgió ninguna señal de alarma sobre los efectos indeseados de este fármaco.

Pero en 1983 el mismo Lasagna, al igual que Hill, ya era consciente de las limitaciones del EC, y se mostró contrario a los que decían que la notificación espontánea era “el método menos sofisticado y científicamente riguroso para detectar nuevos efectos adversos de los medicamentos”, a los que respondió: “Esto podría ser cierto en el sentido de la palabra “sofisticado” en el Diccionario Webster, que la define como “adulterado”…, pero creo que la notificación espontánea es más “universalmente razonable, basada en conocimiento, sutil e intelectualmente atractiva que los estudios de fase IV grandiosos y caros”.

A pesar de ello, la retórica de los EC los presenta como una técnica que ofrece la mejor manera de evitar sesgos y factores de confusión. Sin embargo, tal como muestra el ejemplo de los efectos de los ISRS sobre la sexualidad, en el EC la necesidad de centrarnos en una variable principal abre la posibilidad de un sesgo todavía más profundo: el EC dará información solamente sobre lo que sus autores quisieron saber, y poca o ninguna sobre los resultados que no son evaluados de manera proactiva, como la mayoría de los efectos adversos, independientemente de su frecuencia.

En un EC los efectos adversos pueden pasar por alto a causa de su diseño, por ejemplo cuando en un EC sobre una vacuna se omiten métodos suficientes para detectar posibles efectos autoinmunitarios. Los efectos adversos también pueden pasar por alto a causa de la heterogeneidad de la enfermedad estudiada, o cuando enfermedad y tratamiento pueden ocasionar estados similares, como en el caso de la tendencia suicida desencadenada por los antidepresivos en pacientes con depresión, o la insuficiencia cardíaca desencadenada por la rosiglitazona en pacientes con diabetes.

No es cierto que el EC elimine automáticamente los factores de confusión. En los EC en voluntarios sanos, por ejemplo, no se registraron efectos de los ISRS sobre la sexualidad, la tendencia suicida ni la dependencia, mientras que en los EC en pacientes estos efectos aparecieron, con características superficialmente parecidas a las de la enfermedad del participante.

La idea de que la distribución aleatoria, el enmascaramiento de los tratamientos y los protocolos preespecificados protegen contra el sesgo ha agravado estos problemas, y ha permitido a los promotores de EC dirigirse a investigadores no experimentados y contratar CRO que realizan ensayos clínicos en contextos de pobreza socioeconómica, en lugar de involucrar a clínicos experimentados que conocen a los pacientes y sus enfermedades.

El resultado es que mientras en 1962 se tardaba dos o tres años en identificar un efecto inesperado de un nuevo fármaco (por ej., alteraciones de la textura del cabello o trombosis venosa profunda con contraceptivos orales, o discinesia tardía con antipsicóticos), y en que fuera aceptado en la práctica clínica, en la actualidad se tardan dos a tres décadas. La tendencia suicida y los síndromes de abstinencia resultantes causados por los antagonistas de los leucotrienos se encuentran entre los efectos adversos en niños y niñas notificados a las agencias reguladoras, y sin embargo todavía son negados por muchos en la práctica clínica.

No es ajeno a esta negligencia de los daños y énfasis en la eficacia el hecho que el número de personas que toma medicamentos comenzó a crecer, de manera que un 40% de la población de EEUU de 45 a 64 años toma dos o tres medicamentos, y un 40% de los mayores de 65 años toma cinco o más. Los recientes informes que señalan una disminución de la esperanza de vida (en EEUU) podrían indicar que debemos dar mayor consideración a la seguridad, con el fin de obtener los mejores resultados posibles.

Farmacovigilancia

Incluso antes de 1962, la FDA ya se había preocupado de poner en marcha sistemas de notificación de acontecimientos inesperados. A pesar de su interés obvio, los primeros sistemas de notificación atrajeron pocas notificaciones. El conocimiento de los efectos adversos por el médico siguió procediendo sobre todo de su experiencia clínica, y de las descripciones de casos en las revistas médicas.

Sin embargo, el uso industrial creciente del EC, aliado al secuestro de los resultados clínicos por las compañías, fue relegando lentamente a “anécdotas” las evaluaciones clínicas de que el fármaco X causó el efecto Y, incluso aunque se acompañaran de la experiencia en la exposición, la retirada y la reexposición al fármaco. En 1991 se registró un hito de esta tendencia: cuando Eli Lilly compareció ante el regulador sobre fluoxetina, la compañía recurrió con éxito a un metanálisis de sus EC (“ciencia”) frente a descripciones convincentes de casos de suicidio inducido por fluoxetina, que contenían información sobre exposición, retirada y reexposición y sobre las dosis (“anécdotas”). A partir de 1991, las revistas más influyentes dejaron de publicar notificaciones de casos, y los reguladores se resistieron cada vez más a advertir de los riesgos, por miedo de disuadir a la gente de buscar tratamiento. El resultado es que en la actualidad daños frecuentes y significativos de los tratamientos son puestos en duda durante décadas.

Desde entonces los reguladores han ampliado los sistemas de vigilancia postcomercialización para permitir la notificación por otros profesionales sanitarios y pacientes. También han promovido la calidad de las notificaciones con el empleo de algoritmos de causalidad. A pesar de que la mayoría de efectos adversos no son notificados, en farmacovigilancia las descripciones de casos pueden ofrecer información adicional, con técnicas específicas de razones de porcentajes de notificación y otros estimadores. También tenemos una creciente capacidad para hacer un seguimiento de los efectos de los medicamentos y vacunas en registros, y en un determinado momento se puede extraer información de datos recogidos en la práctica clínica. Pero a pesar de todo ello, cada día pasa más tiempo entre la primera descripción de daños frecuentes y raros hasta su aceptación por los clínicos. Repetidamente se hacen llamamientos a desarrollar nuevos métodos de farmacovigilancia que detecten los efectos de baja frecuencia no identificados en los EC, pero, aunque bienvenidos, no resuelven el problema básico.

Objetividad

La retórica del EC afirma que este ofrece una manera más objetiva que las notificaciones de casos para establecer los efectos del tratamiento. Esta visión tiene cierta influencia en medios reguladores y judiciales, porque las notificaciones de casos son anónimas, lo que reduce su valor a habladurías, mientras los EC son considerados como una excepción a las habladurías, a pesar de que cada día es menos probable que los profesionales que participan en un EC sean capaces de testificar sobre la realidad clínica que investiga.

Además, a pesar de que la aplicación original de las pruebas de significación estadística y los intervalos de confianza tenía una base razonable en los mundos reales de los fertilizantes y la astronomía, su aplicación a los EC no se basa en una referencia clínica establecida. En un EC estas pruebas estadísticas son maneras de describir los resultados, pero no constituyen conocimiento objetivo. Ningún EC le dice a la médica cómo tratar al paciente que tiene delante, se trata básicamente de una cuestión de probabilidad de si este fármaco será útil para este paciente.

Algunos efectos indeseados de un fármaco más raros y con latencia más larga, como diabetes o malformaciones congénitas, pueden necesitar métodos de generación de señales en grandes bases de datos. No obstante, para la mayoría de efectos adversos, los clínicos experimentados aliados a pacientes crecientemente conocedores están mejor situados que los EC para determinar la causalidad. Esto también es aplicable a muchos de los efectos beneficiosos del tratamiento, con pacientes y clínicos que se pregunten de manera continuada si un tratamiento está siendo efectivo o no. Esto es particularmente cierto con efectos frecuentes para los cuales es necesaria la opinión de pacientes capaces de distinguir los efectos del tratamiento de otros problemas superficialmente parecidos, como por ejemplo los efectos sexuales o suicidas de varios fármacos.

La ciencia contribuye al conocimiento mediante la generación de resultados a medida que nos servimos de nuevas técnicas, como fármacos, instrumentos o métodos de evaluación, y eso da lugar a nuevas observaciones. Sin embargo, la misión de la ciencia no es sustituir el juicio por la técnica.

Los pacientes constituyen el centro de la clínica y están presentes en carne y hueso, para ser examinados. Podremos comenzar a tener conocimientos sólidos cuando las dos partes con diferentes perspectivas se pongan de acuerdo. Si existe una falta de coincidencia entre lo que un médico y un paciente juzgan que está ocurriendo como respuesta a un tratamiento, y lo que los EC parecen demostrar, esto no debe ser considerado como una elección entre anécdota y ciencia. El papel de la ciencia en este caso, es explicar al paciente lo que ocurre y en segundo lugar explicar las causas de la falta de coincidencia.

La falta de identificación de efectos indeseados indudables en los EC puede tener muchas causas, entre ellas también el fraude en investigación, la redacción por autores fantasma y el secuestro de los resultados, como ocurrió con los antidepresivos y la tendencia suicida. Los EC de la industria generan números, pero en la actualidad estos números y los resultados tras ellos están secuestrados, de manera que nadie puede comprometerse con ellos.

Qué hacer

Hace un tiempo el clínico tenía boletines independientes sobre medicamentos y notificaciones de casos, que le ayudaban a matizar las evaluaciones de los tratamientos, pero en la actualidad estas fuentes tienen difícil acceso. Por el contrario, las guías de práctica clínica (GPC) son omnipresentes, pero se basan en los resultados de EC y en consecuencia tienden a elogiar los efectos beneficiosos de los tratamientos, e ignoran en gran parte los daños que producen. Detrás de las GPC, en los últimos 30 años las compañías farmacéuticas se han hecho con el control de los canales de distribución de la información sobre fármacos. Este es otro problema que no puede ser remediado con una nueva técnica de evaluación.

Ni compañías ni reguladores están tan bien situados como médicos y pacientes para evaluar los efectos adversos. La notificación del mismo acontecimiento por una serie de clínicos y pacientes conocidos no puede ser considerada una habladuría en las agencias reguladoras y los juzgados. A la vez, el examen detallado de un solo caso sigue siendo la esencia de la objetividad, respaldada por textos acreditados.

Podemos promover un reconocimiento más precoz de efectos adversos frecuentes si médicos y pacientes envían notificaciones a las compañías y los reguladores, y se aseguran de que sus nombres y datos de contacto figuren en la notificación. Los reguladores deben hacer un seguimiento de estas notificaciones y evaluar su causalidad, tal como hacen las compañías farmacéuticas. Esta tarea debe recaer en los clínicos... Si los clínicos insisten en que ciertos efectos atribuibles al tratamiento están ocurriendo, los reguladores deberán reflejar esta observación. Que esto no esté ocurriendo es un fracaso clínico.

Las publicaciones médicas como el BMJ deben publicar notificaciones de casos que cumplan criterios de causalidad. Se deben adjuntar los nombres de médico y paciente, e idealmente ambas partes deben indicar su disposición a la comprobación de datos.

La práctica clínica ha sido y debe seguir siendo un ejercicio de juicio presidido por las pruebas que médico y paciente tienen frente a ellas, y no por la adhesión acrítica a lo que dice un manual. Cuando se plantea un debate más amplio sobre los efectos de un medicamento, quizá debamos considerar que el EC ofrece más rumores que pruebas, por lo menos en lo que respecta a los efectos adversos, dadas sus limitaciones y el actual secuestro de sus resultados.