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Última actualización: 12/11/2019
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Kim J, Farchione T, Potter A, Chen Q, Temple R. Esketamine for treatment-resistant depression — First FDA-approved antidepressant in a new class
The New England Journal of Medicine (N Engl J Med)
4 de julio 2019
Volumen 381 nº 1 página(s) 1-4

La FDA acaba de autorizar el enantiómero S de la ketamina, la esketamina, para el tratamiento de la depresión resistente. La ketamina, que es un antagonista no competitivo de los receptores del glutamato de tipo N-metil-d-aspartato (NMDA), fue autorizada en 1970 como anestésico. Al poco tiempo se identificó su potencial de abuso (en EEUU “Special K”), motivado por sus efectos disociativos. Más adelante se observó que ejerce efectos antidepresivos en cuestión de horas.

La esketamina fue evaluada en el tratamiento de la depresión en tres ensayos clínicos de 4 semanas, controlados con placebo (ensayos 3001 y 3002 en adultos de 18 a 56 años, ensayo 3005 en mayores de 65 años), y en un ensayo de retirada del fármaco, de mayor duración (ensayo 3003). Sus efectos indeseados también han sido evaluados en un estudio abierto de 12 meses de duración (ensayo 3004).

En los EC de 4 semanas todos los pacientes iniciaron tratamiento con un antidepresivo, que fue mantenido a lo largo de todo el estudio. La intensidad de la depresión fue evaluada con la escala Montgomery-Asberg de depresión (MADRS, en la que las puntuaciones van de 0 a 60, y en la que las puntuaciones más altas corresponden a cuadros más graves.

En el ensayo 3002, en el que los pacientes fueron aleatorizados a placebo o esketamina (56 mg o 84 mg, según criterio del investigador, por vía intranasal, dos veces por semana), la esketamina mostró eficacia sobre la escala MADRS desde el inicio hasta el 28º día. Además, se registró mejoría ya en el 2º día (que era el momento de la primera evaluación).

En el ensayo 3003, pacientes con depresión resistente que habían respondido tras por lo menos 16 semanas de tratamiento con esketamina fueron aleatorizados a seguir con esketamina intranasal (56 o 84 mg por semana o cada dos semanas según la respuesta clínica) o cambio a placebo intranasal, mientras todos los pacientes seguían recibiendo otro antidepresivo. Se aleatorizaron por separado los pacientes que habían remitido (hasta 12 puntos en la MADRS) y los que respondieron (reducción de la puntuación MADRS en 50% o más, pero sin criterios de remisión). En ambos grupos el tiempo hasta la recaída de la depresión fue significativamente más largo en los pacientes que siguieron con esketamina. Se documentó eficacia de la esketamina más allá de un mes, en pacientes con respuesta inicial. Los participantes fueron tratados durante 16 semanas por lo menos, y el seguimiento promedio fue de 3 meses, y el máximo de hasta 20 meses.

La FDA pidió un ensayo de retirada, para responder preguntas sobre la duración del efecto y para determinar la pauta de dosificación del tratamiento de mantenimiento (semanal o cada dos semanas). Estas preguntas son importantes, dada la rápida eliminación de la esketamina (por metabolización), lo que puede determinar pérdida de la eficacia con el tiempo.

En conjunto, los ensayos 3002 y 3003 confirman la eficacia y la duración del efecto de la esketamina.

Otros dos ensayos de corta duración, el 3001 y el 3005, no han demostrado un efecto significativo. En el 3001 se compararon dos dosis fijas de esketamina (56 y 84 mg por semana) y placebo. La dosis más alta no mostró diferencia respecto a placebo. El efecto de la dosis baja, aunque nominalmente significativo, no pudo ser formalmente cuantificado, debido a que el protocolo preveía detener el tratamiento si la dosis alta no tenía efecto.

Los autores añaden: “El momento de la aparición del efecto del tratamiento en los dos grupos aleatorizados a esketamina fue parecido al observado en el ensayo 3002, y la respuesta apareció al 2º día. Aunque en el ensayo 3005 (pacientes de 65 años o más) no se apreció efecto significativo, nosotros en la FDA nos aseguramos de que el ensayo 3002 no dio pruebas de un efecto decreciente con el envejecimiento”.

Y añaden una frase desconcertante: “Nuestra experiencia ha sido que alrededor de un 50% de los ensayos clínicos de corta duración con antidepresivos no demuestran un efecto estadísticamente significativo. Para la esketamina, el ensayo positivo de corta duración y el ensayo positivo de retirada aportan pruebas considerables de eficacia”.

Una preocupación importante relativa a la esketamina es la posibilidad de dependencia y abuso. Contribuye a esta preocupación la reputación de la ketamina como droga. Las personas que consumen esketamina pueden experimentar disociación y sedación agudas, efectos que se cree que contribuyen a originar dependencia. Además, la esketamina da lugar a un aumento transitorio de la presión arterial, en algunos casos de más de 40 mm Hg, que es máximo unos 40 minutos después de la administración.

La esketamina ha sido autorizada con la condición de un plan de seguimiento postcomercialización, dirigido sobre todo a la evaluación de su potencial de abuso. Las farmacias en las que se dispense deben asegurarse de que el fármaco es dispensado solamente en clínicas y hospitales certificados para este seguimiento postcomercialización.