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Última actualización: 18/6/2018
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Casassus B. Risks of reformulation: French patients complain after Merck modifies levothyroxine pills
British Medical Journal (BMJ)
16 de febrero 2018
Volumen 360 página(s) k714

Miles de pacientes en Francia han padecido efectos adversos de levotiroxina, tras comenzar a tomar una formulación farmacéutica modificada del Levothyrox® (levotiroxina) de Merck. Desde que este medicamento fue reformulado en 2017, se han notificado numerosos casos de fatiga, pérdida de memoria, palpitaciones, aumento de peso, mareo y náusea, lo que ha llevado a 318.077 ciudadanos a firmar una petición solicitando a Merck que restaure la formulación anteriormente disponible.

Se ha constituido una comisión parlamentaria de investigación y se ha iniciado una investigación criminal por el fiscal de Marsella. La ministra de sanidad ha pedido a Merck que continúe suministrando la versión antigua, temporalmente.

La EMA ha mostrado su extrañeza, pues el patrón de efectos adversos es igual que el de la versión anterior, y ha comunicado que “la atención importante de los medios de comunicación y la intensificación de la vigilancia pueden haber determinado un aumento de la tasa de notificación de efectos adversos”.

Se modificaron los excipientes.

Francia fue el primer país en el que se introdujo la nueva formulación de levotiroxina de Merck, en 2017, con el fin de reducir la variabilidad de su dosificación. Merck no modificó el ingrediente activo, sólo los excipientes: retiró la lactosa y añadió manitol y ácido cítrico.

Datos publicados el 30 de enero por la ANSM indican que de los 1.745 pacientes que presentaron quejas detalladas sobre la nueva formulación entre marzo y noviembre de 2017, un 67% presentaban niveles normales de TSH, lo que sugiere que estaban recibiendo una dosis correcta.

Christelle Ratignier-Carbonneil, directora de la ANSM, declaró que el fenómeno no tiene explicación. En un 65% de los 1.745 pacientes, los síntomas mejoraron cuando pasaron a una formulación de otra compañía o bien a la vieja formulación de Merck.

“El informe ha planteado un número de preguntas mayor que el número de preguntas a las que responde”, declaró un representante de 80 asociaciones de pacientes, con un total de 3,5 millones de afiliados. La esposa de este representante explicó que padece hipotiroidismo tratado con levotiroxina, que pasó a la nueva formulación en marzo de 2017, y desarrolló pérdida de energía, caída de cabello, cefaleas y calambres. “Probé otras dos opciones (de levotiroxina), pero tampoco hicieron efecto, de manera que comencé a comprar la versión antigua en Líbano en noviembre, y un mes después me encontraba casi totalmente normalizada. Durante este período mis niveles de TSH no se modificaron”.

El fiscal de Marsella que ha intervenido en el caso ha rechazado permitir a la ANSM que publique su informe de 2012 sobre efectos adversos de la levotiroxina mientras su oficina está investigando el caso. Le Parisien publicó un extracto filtrado el 30 de enero, en el que sólo se citaban 23 casos de efectos indeseados de Lévothyrox® notificados entre noviembre de 2009 y diciembre de 2011. “¿Por qué la ANSM actuó por 23 casos de los tres millones de pacientes que tomaban el medicamento en aquella época y no por los miles de afectados actuales?, se preguntó el citado representante de asociaciones de pacientes.

Razones de la reformulación

“En 2012 le pedimos a Merck que limitara la variación del ingrediente activo de 90-110% a 95-105%”, explicó Ratignier-Carbonneil, “porque las pruebas de laboratorio habían mostrado inestabilidad y una caducidad variables”. Según un portavoz de Merck, tenía sentido aprovechar para modificar los excipientes, dada la posibilidad de intolerancia a la lactosa.

En ocasión de esta modificación, la compañía envió 40.000 cartas y correos electrónicos a profesionales sanitarios, en la que instaba a vigilar la TSH en los pacientes de riesgo, como mujeres embarazadas, personas con cáncer, etc. [Son pocas cartas, pues en Francia hay centenares de miles de médicos.]

Los estudios anteriores a la comercialización mostraron la misma biodisponibilidad que para la vieja formulación.

Efectos adversos

En Francia, 17.130 pacientes notificaron posibles efectos adversos entre marzo y noviembre de 2017. Esta cifra equivale a un 0,75% del número de personas tratadas (alrededor de un 90% mujeres). (Antes había 3 millones de personas tratadas; la cifra disminuyó por desplazamiento a productos de otras compañías o por compra en el extranjero de la antigua formulación).

La ANSM analizó 339 casos de efectos adversos graves, notificados entre septiembre y noviembre de 2017, entre ellos algunos con desenlace mortal. No se halló nada inesperado.

Se habla también e la posibilidad de efecto nocebo masivo.

Cuadro. Merck y levotiroxina

Merck comercializó la levotiroxina sódica en 1973 en Alemania con la marca Euthyrox®, y en 1989 en Francia con la marca Lévothyrox®. Aunque vende el medicamento en más de 100 países, en Francia es donde se vende más, con mucha diferencia (nos e dan datos detallados).

En Francia los genéricos desaparecieron rápidamente, en parte porque los médicos se resistían a cambiar de marca. Desde que se ha hecho público el problema, han surgido tres nuevas marcas y una cuarta está a punto de ser comercializada.

EEUU y Francia fueron los primeros países que pidieron un margen de variación más estrecho. Siguieron China y Brasil.

La compañía desea comercializar la nueva versión en todos los mercados. Turquía y Suiza la han autorizado y se espera la comercialización en el próximo año. Merck ha solicitado la autorización en la UE por procedimiento centralizado. No comercializa la levotiroxina en el Reino Unido.