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Última actualización: 21/7/2018
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Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, Craig J, Lindhout D, Perucca E, Sabers A, Thomas SV, Vajda F, for the EURAP study group. Comparative risk of major congenital malformations with eight different antiepileptic drugs: a prospective cohort study of the EURAP registry
The Lancet Neurology (Lancet Neurol)
2018
página(s) 1

El objetivo de este estudio fue comparar la incidencia de malformaciones congénitas asociadas a la toma por la mujer gestante de los ocho fármacos antiepilépticos utilizados con mayor frecuencia, en relación con la dosis tomada, un año después del nacimiento.

MÉTODOS: Se realizó un estudio de cohortes basado en el registro europeo EURAP. Se incluyó información sobre los embarazos de mujeres expuestas a fármacos antiepilépticos en monoterapia en el momento de la concepción, identificadas en 42 países. La información de seguimiento fue obtenida a intervalos trimestrales, al nacer y un año después.

Los fármacos considerados fueron carbamacepina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbacepina, fenobarbital, fenitoína, topiramato y valproato. Cuando se dispuso de datos sobre diferentes dosis de un mismo fármaco, se analizaron los riesgos según la dosis.

[Conviene tener en cuenta los posibles sesgos introducidos por los siguientes criterios de inclusión y exclusión: Se incluyó solamente a mujeres expuestas en el momento de la concepción, antes de la semana 16 de embarazo. Se excluyeron, entre otros, los embarazos en mujeres sin epilepsia, los perdidos para el seguimiento antes del término establecido y los que tenían datos incompletos de seguimiento. También se excluyeron los embarazos en los que se cambió de fármaco antiepiléptico durante el primer trimestre, los expuestos a tratamiento con más de un fármaco antiepiléptico, los expuestos a otros teratógenos conocidos, así como los abortos espontáneos, interrupciones voluntarias (IVE) por causas diferentes de una malformación congénita, los embarazos cuyo resultado no pudo ser determinado y los que resultaron en descendientes con alteraciones cromosómicas.

Estudio financiado por las compañías fabricantes: Bial, Esai, GlaxoSmithKline, Janssen-Cilag, Novartis, Pfizer, Sanofi-Aventis, UCB, the Netherlands Epilepsy Foundation, ay el Consejo Comarcal de Estocolmo.

RESULTADOS: Entre 1999 y 2016 se incluyeron 7.555 embarazos. De estos, en 7.355 hubo exposición a uno de los ocho fármacos de interés; la prevalencia de malformaciones en este grupo fue:

- 10,3% (142 de 1.381; IC95%, 8,8-12,0) con valproato,

- 6,5% (19 de 294) con fenobarbital,

- 6,4% (8 de 125) con fenitoína,

- 5,5% (107 de 1.957) con carbamacepina,

- 3,9% (6 de 152) con topiramato,

- 3,0% (10 de 333) con oxcarbacepina,

- 2,9% (74 de 1.514) con lamotrigina, y

- 2,8% (17 de 599) con levetiracetam.

Se halló un aumento de la prevalencia de malformaciones con dosis altas (en el momentod e la concepción) con carbamacepina (p=0,0140), lamotrigina (p=0,0145), fenobarbital (p=0,0390) y valproato (p<0,0001). En el análisis multivariado ajustado se observó que la prevalencia de malformaciones era significativamente más alta con todas las dosis de carbamacepina y de valproato, así como con fenobarbital a dosis de más de 80 mg al día, seguidos de lamotrigina a dosis de 325 mg al día o menos.

En comparación con levetiracetam a dosis de 250 a 4.000 mg al día, el valproato a dosis de 650 mg al día o menos también mostró asociación con el riesgo de malformación congénita [OR=2,43 (IC95%, 1,30-4,55); p=0,0069].

Comparada con levetiracetam a dosis de 250-4.000 mg al día, la carbamacepina a dosis de más de 700 mg al día se asoció a un aumento del riesgo de malformación [OR=2,41 (IC95%, 1,33-4,38); p=0,0055].

Con valproato, la incidencia de malformación fue de 6,3% (IC95%, 4,5-8,6) con hasta 650 mg al día, 11,3% (IC95%, 9,0-13,9) con 650-1.450 mg al día, y 25,2% (IC95%, 17,6-34,2) con 1.450 mg al día o más.

Con lamotrigina la incidencia fue de 2,5% (IC95%, 1,8-3,3) con hasta 325 mg al día, y de 4,3% (IC95%, 2,9-6,2) con 325 mg al día o más.

Con carbamacepina la incidencia fue de 4,5% (IC95%, 3,5-5,8) con hasta 700 mg al día, y de 7,2% (IC95%, 5,4-9,4) con más de 700 mg al día.

Con fenobarbital, la incidencia fue de 2,7% (IC95%, 0,3-9,5) con hasta 80 mg al día, 6,2% (IC95%, 3,0-11,1) con 80-130 mg al día, y 11,7% (IC95%, 4,8-22,6) con >130 mg al día.

En la tabla 5 se describen las principales malformaciones asociadas a cada fármaco, y el momento de su detección. Se identificaron 102 descendientes (1%) con cardiopatía congénita, 41 con hipospadias, 29 con malformaciones renales, 27 con malformaciones del tubo neural, 18 gastrointestinales, 14 con labio leporino o paladar ojival, 13 con polidactilia y 108 de otro tipo, hasta un total de 383 (5% de afectados).

Con valproato se registraron 34 malformaciones cardíacas, 22 hipospadias, 16 del tubo neural, 8 de polidactilia, 7 renales y 30 de otros tipos.

Los autores advierten que los resultados relativos a topiramato y a fenitoína deben ser interpretados con cuidado, porque el número de exposiciones fue bajo.