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Última actualización: 18/6/2018
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Darrow JJ, Avorn J, Kesselheim AS. The FDA breakthrough-drug designation - Four years of experience
The New England Journal of Medicine (N Engl J Med)
16 de abril 2018
Volumen 378 página(s) 144-1453

En 2012 el Congreso de EEUU creó la denominación de “avance en terapéutica” (“breakthrough therapy”) para acelerar la evaluación y autorización de nuevos medicamentos dirigidos al tratamiento de enfermedades graves o que amenazan la vida del paciente, y cuyas pruebas preliminares sugieren que pueden constituir una mejoría en comparación con los tratamientos disponibles en relación con una o más variables clínicas. La creación de esta categoría fue motivada por la idea según la cual los avances en medicina de precisión permitirán desarrollar tratamientos con efectos terapéuticos de mayor magnitud que los observados hasta ahora, hasta tal punto que la asignación aleatoria con posibilidad de recibir placebo podría no ser ética, de manera que los ensayos clínicos en fase II podrían producir datos suficientes para la autorización del fármaco. Uno de los senadores que apadrinaron la nueva legislación explicó que esta tenía por objeto acelerar la autorización de fármacos que muestren “resultados excepcionales” para los pacientes.

Las compañías reaccionaron inmediatamente y de manera enérgica. Según Janet Woodcock, entonces directora del centro de evaluaciones de medicamentos de la FDA, la agencia fue “inundada” de centenares de solicitudes, a pesar de que se esperaba que sólo habría unas dos nominaciones al año. Entre 2014 y 2016, 26 de las 108 nuevas entidades moleculares autorizadas por la FDA (24%) recibieron esta designación. Son los siguientes fármacos:

obinutuzumab (cáncer), ibrutinib (cáncer), ceritinib (cáncer), idelalisib (cáncer), pembrolizumab (cáncer), blinatumomab (cáncer), nivolumab (cáncer), palbociclib (cáncer), osimertinib (cáncer), daratumumab (cáncer), elotuzumab (cáncer), alectinib (cáncer), venetoclax (cáncer), atezolizumab (cáncer), olaratumab (cáncer), rucaparib (cáncer), ivacaftor + lumacaftor (fibrosis quística), idarucizumab (sobredosis por dabigatrán), sofosbuvir + ledipasvir (hepatitis C de genotipo 1), dasabuvir+ ombitasvir + paritaprevir + ritonavir (hepatitis C de genotipo 1), elbasvir + grazoprevir (hepatitis C de genotipos 1 a 4), sofosbuvir (hepatitis C genotipos 1 a 4), sofosbuvir + velpatasvir (hepatitis C genotipos 1 a 6), triacetato de uridina (aciduria orótica hereditaria), asfotasa alfa (hipofosfatasia), sebelipasa alfa (déficit lisosomal de lipasa ácida), vacuna contra el meningococo de grupo B (Trumenba®, Pfizer), otra vacuna contra meningococo de grupo B (Bexsero® de GSK), pimavanserina (psicosis de la enfermedad de Parkinson), pirfenidona (fibrosis pulmonar y nintedanib (fibrosis pulmonar).

El programa de avances terapéuticos es el sexto que se pone en marcha en los últimos 40 años para acelerar el proceso de evaluación y autorización de nuevos fármacos. En 1983 la Orphan Drug Act previó incentivos para los medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades raras, autorizó ayudas federales a la investigación y ofreció un crédito de 50% sobre los impuestos de los gastos de investigación (reducido a 25% en 2017), ofreció 7 años de exclusividad y permitió flexibilidad en la realización de los ensayos clínicos. En 1987, para hacer frente a la epidemia de VIH y otras enfermedades graves, se estableció un programa de “acceso ampliado”, para permitir el uso de terapias experimentales antes de su autorización por la FDA. En 1988 se publicó nueva normativa para promover una evaluación y autorización más rápidas después de los ensayos en fase II. En 1992 se formalizó la “autorización acelerada” de fármacos para el tratamiento de enfermedades graves, basada en variables subrogadas, que pueden ser evaluadas antes que las variables de interés clínico, y también la “revisión prioritaria”, de solicitudes de fármacos que parecen ofrecer una mejoría sobre los ya disponibles, en (in)seguridad, eficacia o comodidad. Las solicitudes de revisión prioritaria sería resueltas en 6 meses menos que las habituales (de 12 meses, que más adelante fueron 10, a 6 meses).

Vale la pena recordar tres casos con algo más de detalle.

El primero es el de la pimavanserina (Nuplazid®, Acadia Pharmaceuticals), un antipsicótico atípico autorizado para el tratamiento de las alucinaciones y delusiones asociadas a la psicosis de la enfermedad de Parkinson. Este ejemplo ilustra la diferencia entre autorización y designación de innovación. Al principio este fármaco no mostró efecto beneficioso en dos ensayos clínicos a doble ciego controlados con placebo. Las preguntas de las evaluaciones cuyas respuestas habían mostrado resultados favorables al fármaco en estos dos ensayos fueron entonces reunidas para ser las variables principales de un nuevo ensayo, en el que se observó un efecto de 3 puntos sobre placebo, sobre una escala de gravedad de la psicosis, de 45 puntos de recorrido. A pesar de la modestia de este efecto y de los resultados negativos en los dos primeros ensayos, la FDA otorgó a la compañía la denominación de avance terapéutico, con la observación de que no había otros fármacos autorizados para el tratamiento de la psicosis de la enfermedad de Parkinson (puesto que en EEUU el uso de clozapina en esta indicación no está oficialmente autorizado, a pesar de que se basa en los resultados de un ensayo clínico). El principal revisor de la FDA recomendó no autorizar el fármaco y tres revisores más de la FDA concluyeron que su efecto beneficioso sobre placebo “no representa claramente (una mejoría) clínica”. A pesar de ello, 10 de los 12 miembros del comité asesor correspondiente concluyeron que los efectos beneficiosos eran superiores a sus riesgos, y un funcionario de la FDA afirmó que “algunos pacientes” obtienen una mejoría de 10 puntos.

El segundo es el de ivacaftor (Kalydeco®, de la compañía Vertex), que fue autorizado para el tratamiento de pacientes con fibrosis quística con una mutación G551D, y cuyo prospecto afirmaba claramente que no está indicado en pacientes con fibrosis quística homocigotos para la mutación F508del. Esta exclusión se basó en los resultados de un ensayo clínico que según la FDA dio pruebas sólidas de que el fármaco no ofrece efecto beneficioso en estos pacientes. Sin embargo, tres años más tarde se autorizó una combinación de ivacaftor + lumacaftor (Orkambi®, Vertex) con designación de avance terapéutico para estos pacientes, a la vez que la FDA concluía que podría ser que lumacaftor no contribuya al efecto terapéutico. La FDA explicó que el ensayo inicial con ivacaftor y los ensayos posteriores con ivacaftor + lumacaftor demostraron estimaciones de eficacia similares, pero que el ensayo con ivacaftor había sido con menor número de pacientes que los de la combinación, los cuales “tenía poder para detectar efectos incluso pequeños”. Cuando determinó que la combinación de ivacaftor + lumacaftor cumplía las condiciones para ser autorizada, sobre la base de “mejorías estadísticamente significativas pero pequeñas” en comparación con placebo, la FDA advirtió que “existe una desesperada necesidad para los pacientes homocigotos de F508del”, y que “cualquier mejoría es bienvenida”.

El tercero es el del triacetato de uridina (Xuriden®). Fue autorizado como avance en terapéutica para el tratamiento de la aciduria por orotato, una enfermedad genética rara y potencialmente mortal en la que está afectada la capacidad del paciente para producir uridina. EN el organismo el triacetato de uridina es rápidamente convertido en uridina, que desde años se usa, en forma de suplemento dietético, para el tratamiento de esta rara enfermedad. Dado que la FDA había excluido los suplementos dietéticos del concepto “tratamientos disponibles”, no se obligó a la compañía a demostrar una mejoría sustancial sobre la uridina de los suplementos. De hecho, el objetivo del principal ensayo clínico fue demostrar “el mejor efecto beneficioso clínico” en los pacientes que habían pasado de uridina a triacetato de uridina. Por lo tanto la designación como avance en terapéutica puede hacer que el médico concluya incorrectamente que el nuevo fármaco es superior, cuando no hay pruebas de que lo sea.