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Última actualización: 14/8/2018
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Thiele EA, French ED, French JA, Mazurkiewicz-Beldzinska M, Benbadis SR, Joshi C, Lyons PD, Taylor A, Roberts C, Sommerville K, on behalf of the GWPCARE4 Study Group. Cannabidiol in patients with seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome (GWPCARE4): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial
The Lancet (Lancet)
24 de enero 2018
Volumen 391 nº 10125 página(s) 1085-96

El síndrome de Lennox-Gastaut (SL-G) es una rara forma de encefalopatía epiléptica, a menudo resistentes al tratamiento con los fármacos actualmente disponibles (véase la nota final, resumida de la Introducción del artículo). Se realizó un ensayo clínico para evaluar la eficacia y la seguridad de cannabidiol añadido al tratamiento habitual en pacientes con este síndrome.

MÉTODOS: Se realizó un ensayo clínico controlado con placebo en 24 centros en EEUU, Países Bajos y Polonia. Se investigó el efecto de añadir cannabidiol sobre las convulsiones que provocan caída, en pacientes con SL-G resistente al tratamiento. Criterios de inclusión fueron edad de 2 a 55 años, con ondas lentas (<3 Hz) en el EEG, pruebas de más de un tipo de convulsión generalizada durante 6 meses por lo menos, por lo menos dos convulsiones con caída a la semana durante el período basal de 4 semanas, y que no habían respondido adecuadamente al tratamiento por lo menos con otros dos fármacos antiepilépticos. Fueron aleatorizados estratificados por edad, a recibir 20 mg/kg de cannabidiol por vía oral o placebo, durante 14 semanas. Pacientes, cuidadores, investigadores y personas evaluadoras fueron enmascarados en relación al tratamiento asignado. La variable principal fue el cambio porcentual desde el inicio en la frecuencia mensual de convulsiones con caída durante el período de tratamiento, analizado en todos los pacientes que recibieron por lo menos una dosis del fármaco en estudio y sobre los que se disponía de información sobre eficacia a partir del inicio de la participación en el estudio. Ensayo clínico financiado por GW Pharmaceuticals y registrado en ClinicalTrials.gov con el nº NCT02224690.

RESULTADOS: Entre abril y octubre de 2015 se aleatorizó a 171 pacientes a recibir cannabidiol (n=86) o placebo (n=85). Abandonaron el tratamiento 14 pacientes en el grupo cannabidiol y uno en el grupo placebo. Todos los pacientes aleatorizados recibieron por lo menos una dosis del tratamiento en estudio y se disponía de datos de eficacia sobre ellos. La reducción porcentual mediana de la frecuencia de las convulsiones con caída fue de 43,9% (IQR de -69,6 a -1,9) en el grupo cannabidiol, y de 21,8% (IQR, de -45,7 a 1,7) en l grupo placebo.

La diferencia mediana estimada entre los dos grupos durante las 14 semanas de tratamiento fue de -17,21 (IC95%, de -30,32 a -4,09; p=0,0135).

Se registraron acontecimientos adversos en 74 de 86 pacientes (86%) en el grupo cannabidiol, y en 59 de 85 (69%) en el grupo placebo. La mayoría fueron leves o moderados. Los más frecuentes fueron diarrea, somnolencia, fiebre, disminución del apetito y vómito. Se retiraron del estudio a causa de acontecimientos adversos 12 pacientes en el grupo cannabidiol (14%) y uno (1%) en el grupo placebo. Uno de los pacientes aleatorizados a cannabidiol falleció, pero la muerte fue considerada no relacionada con el tratamiento.

INTERPRETACIÓN: En el tratamiento de pacientes con convulsiones con caída asociadas a SL-G, la adición de cannabidiol es eficaz y generalmente bien tolerada. Actualmente se está evaluando la eficacia y seguridad a largo plazo de cannabidiol en una extensión abierta de este mismo ensayo clínico.

El SL-G es una forma rara y grave de encefalopatía epiléptica, que inicia en la primera infancia. Las manifestaciones típicas aparecen a los 8 años, y la incidencia máxima se ha registrado entre 3 y 5 años. Se caracteriza por la aparición de varios tipos de convulsión, entre ellas los llamados ataques con caída (es decir, caída debida a convulsión), actividad de ondas lentas en el EEG y afectación cognitiva. El SL-G dura toda la vida, y el fenotipo y la naturaleza de las convulsiones varían con la edad. Entre un 20 y un 60% de los pacientes presenta retraso cognitivo cuando comienza la enfermedad, y un 75 a 95% muestra afectación cognitiva con el paso del tiempo. A pesar de que hay pocos estudios disponibles, parece que el SL-G constituye un 1 a 4% de todos los casos de epilepsia infantil.

Los fármacos autorizados para el tratamiento del SL-G en EEUU y en la UE son felbamato, lamotrigina, topiramato, rufinamida, clobazam y clonacepam. Aunque no está autorizado, también se emplea el valproato.

No se pudo realizar un metanálisis de su eficacia porque los nueve ensayos clínicos en los que los fármacos citados fueron evaluados en su tratamiento eran demasiado heterogéneos en términos de características de los pacientes participantes y en las variables clínicas. No obstante, los autores concluyeron que el tratamiento adicional con felbamato, lamotrigina, topiramato y rufinamida podría ser beneficioso, y el clobazam podría ser eficaz para evitar las convulsiones con caída.

Otros tratamientos no farmacológicos de eficacia demostrada (¿?) son dieta cetogénica, estimulación vagal y cirugía (del cuerpo calloso), pero menos de un 10% de los pacientes puede llegar a vivir sin convulsiones.
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