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Última actualización: 24/6/2019
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Vaidya JS, Massarut S, Vaidya HJ, Alexander EC, Richards T, Caris JA, Sirohi B, Tobias JS. Rethinking neoadjuvant chemotherapy for breast cancer
British Medical Journal (BMJ)
11 de enero 2018
Volumen 360 página(s) j5913

Las conclusiones de esta revisión narrativa sobre la ineficacia de la quimioterapia neoadyuvante (QNA) en el tratamiento del cáncer de mama constituyen un preocupante nuevo ejemplo de la agresividad terapéutica que predomina en oncología:

- La quimioterapia neoadyuvante se está usando de manera creciente en el tratamiento del cáncer de mama, a pesar de que da lugar a tasas más altas de recurrencia local y de que no hay pruebas de una mejor supervivencia, sobre todo a causa de las respuestas patológicas (una variable subrogada) inmediatas y espectaculares que se observan con los nuevos fármacos.

- La mayor respuesta patológica del tumor primario no se traduce en una mejoría de la supervivencia, ni tan sólo cuando es administrada en forma neoadyuvante, lo que pone en duda el paradigma de los estudios de “ventana de oportunidad”.

- Se debe reconocer que la quimioterapia neoadyuvante puede no ser beneficiosa para las pacientes.

- Se debe reducir el uso generalizado de la quimioterapia neoadyuvante.

- La quimioterapia neoadyuvante fue introducida en el tratamiento del cáncer de mama a finales del siglo XX, con el objeto de reducir el tamaño del tumor. Se basaría en cuatro argumentos. En primer lugar debe convertir un tumor no operable en uno operable o bien, en segundo lugar, debe permitir una cirugía más conservadora.

La QNA fue introducida a finales del siglo XX como nueva estrategia para reducir el tamaño del tumor, basada en cuatro posibles situaciones. Primera, debe convertir en operable un tumor que no lo es. Segunda, permitir una cirugía más conservadora. Tercera, ser esperaba que iniciar el tratamiento sistémico antes de la intervención daría lugar a una mejor supervivencia global en las pacientes con cáncer localmente avanzado, que tienen mayor riesgo de metástasis. Cuarta, a diferencia de la quimioterapia administrada en ausencia de enfermedad medible, la QNA da la oportunidad de observar la reducción del tamaño del tumor por palpación y por imagen, lo que permite una rápida evaluación de la respuesta clínica.

Aunque las pruebas han demostrado que la primera razón es válida, las demás no han conducido a los resultados esperados. Una cirugía más conservadora puede dar lugar a mayor tasa de recurrencia local, y a pesar de un inicio rápido del tratamiento sistémico, no se ha visto que esto dé lugar a una mayor supervivencia. Además, en un 40 a 80% de las pacientes, incluso la mejor QNA amplía el período en que el cáncer permanece en la mama, y puede dificultar la cirugía, porque el tumor se palpa con mayor dificultad y los ganglios axilares son menos aparentes.

Sobre el argumento que la QNA permite una cirugía más conservadora, tres recientes metanálisis de ensayos clínicos con unas 4.500 pacientes han indicado que la QNA no confirió una mejor supervivencia, comparada con la quimioterapia adyuvante (con valores de RR o de HR de 0,98 a 1,00).

Por otra parte, aunque la respuesta patológica completa del tumor primario ha mostrado valor pronóstico en algún estudio, no es una variable subrogada fiable para comparar los resultados de diferentes pautas de tratamiento sobre la enfermedad. En un análisis de ensayos clínicos se observó que una mayor tasa de respuesta patológica completa no se correlaciona con mejorías de la supervivencia.

La figura 1 muestra la correlación entre el efecto del tratamiento sobre la respuesta patológica completa y la supervivencia. Cada círculo corresponde a una comparación aleatorizada y el tamaño del círculo representa el tamaño de la muestra. A=GeparQuattro (epirrubicina más ciclofosfamida seguidas de docetaxel y a continuación capecitabina, comparado con epirrubicina más ciclofosfamida seguidas de docetaxel). B=La figura 1 muestra la correlación entre el efecto del tratamiento sobre la respuesta patológica completa y la supervivencia. Cada círculo corresponde a una comparación aleatorizada y el tamaño del círculo representa el tamaño de la muestra. A=GeparQuattro (epirrubicina más ciclofosfamida seguidas de docetaxel y a continuación capecitabina, comparado con epirrubicina más ciclofosfamida seguidas de docetaxel). B=GeparDuo8; C=GeparQuattro (epirrubicina más ciclofosfamida seguidas de docetaxel y capecitabina comparada con epirrubicina más ciclofosfamida, seguidas de docetaxel). D=EORTC 10994/BIG 1-009. E=PREPARE. F=NSABP B-27. G=respondedoras en el GeparTrio; H=no respondedoras en el GeparTrio. I=AGO. J=NOAH.; C=GeparQuattro (epirrubicina más ciclofosfamida seguidas de docetaxel y capecitabina comparada con epirrubicina más ciclofosfamida, seguidas de docetaxel). D=EORTC 10994/BIG 1-009. E=PREPARE. F=NSABP B-27. G=respondedoras en el GeparTrio; H=no respondedoras en el GeparTrio. I=AGO. J=NOAH.

Históricamente, algunos fármacos que mejoran la supervivencia también habían mostrado tasas más altas de respuesta patológica completa en QNA (por ej., los inhibidores de la aromatasa en comparación con tamoxifeno, o trastuzumab comparado con placebo). Pero estos hallazgos no son consistentes, y la diferencia en supervivencia es con mucha diferencia más pequeña que la diferencia en la respuesta patológica completa. Los resultados de ensayos clínicos con tres nuevos tratamientos, que habían mostrado una eficacia espectacular sobre la respuesta patológica completa en QNA, no mostraron un efecto beneficioso sobre la supervivencia de lapatinib (ensayo ALTTO), bevacizumab (ensayo BEATRICE) o pertuzumab (ensayo APHINITY) en QNA. Por ejemplo, pertuzumab en QNA mostró una tasa de respuesta patológica completa alta (22% comparado con 39%), pero no mostró diferencias de supervivencia.

La figura 2 muestra la considerable diferencia entre la importante mejoría en las tasas de respuesta patológica completa con QNA, y la ausencia de efecto beneficioso sobre la supervivencia de la QNA.

Estos resultados sólidos y consistentes deberían ser suficientes para convencer a los reguladores de que no deben otorgar procedimientos acelerados de autorización a nuevos fármacos, solamente sobre la base de que se obtiene una mayor tasa de respuesta patológica completa, una variable que tiene los mismos inconvenientes que otras variables subrogadas.

Cada día es más frecuente que los nuevos fármacos para el tratamiento del cáncer de mama sean evaluados en QNA. Si no mejoran la respuesta patológica, pueden ser descartados. Pero esta práctica podría ser equivocada, porque estos fármacos podrían mejorar la supervivencia solamente como quimioterapia adyuvante, cuando la carga tumoral es pequeña. Por ejemplo, aunque el trastuzumab en QNA parece ser mucho menos beneficioso para tumores con receptor estrogénico positivo (comparados con los que tienen receptor negativo), su efecto beneficioso como quimioterapia adyuvante no parece diferente según el receptor estrogénico sea positivo o negativo.

Los mejores resultados de QNA han dado tasas de respuesta patológica completa (mama más axila) de sólo 39%; un 12% de las pacientes no responde y un 48% muestra una respuesta parcial o estabilización del curso de la enfermedad. La definición de enfermedad estable según los criterios RECIST (response evluation criteria in solid tumors) permite un aumento de tamaño de hasta 20% en el diámetro más largo, que puede corresponder a un incremento del volumen tumoral de 73%. Por lo tanto, aunque se administre el mejor tratamiento a la población apropiada (bloqueo dual del receptor estrogénico con trastuzumab y pertuzumab en los casos positivos), un 60% de las pacientes todavía siguen viviendo con la enfermedad y con presencia de células resistentes a la quimioterapia, durante los 5-6 meses de QNA.

Poner en duda el paradigma

La QNA ha adquirido popularidad en los últimos años, y en la actualidad es ofrecida a las pacientes con un tumor de pequeño tamaño incluso cuando es posible la conservación de la mama, y a las que presentan tumores de mayor tamaño, que todavía necesitarán una mastectomía posteriormente. Esto se debe principalmente a que su tumor tiene determinados fenotipos biológicos que responden de manera espectacular a la QNA; por ejemplo, los tumores HER2 positivos. Los resultados de los ensayos clínicos desmienten que esta respuesta se repetirá en las localizaciones de las metástasis.

Ha llegado el momento de hacer una “reversión médica”, a medida que los resultados de nuevos ensayos clínicos contradicen la práctica clínica actual consistente en un uso amplio de la QNA. La QNA debe ser considerada solamente para las pacientes que se encuentran en el límite de ser elegibles para una cirugía conservadora de la mama, en las cuales una resección más pequeña podría ser factible si hay respuesta, y si es probable que el tipo de tumor responda. Incluso en estos casos, se debe tomar una decisión compartida en la que se expliquen a la paciente las ventajas, desventajas, incertidumbres y, cuestión importante, la falta de efecto beneficioso sobre la supervivencia, así como un mayor riesgo de recurrencia local.