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Última actualización: 16/8/2018
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Ruggiero A, Ferrara P, Attinà G, Rizzo D, Riccardi C. Renal toxicity and chemotherapy in children with cancer
British Journal of Clinical Pharmacology (Br J Clin Pharmacol)
diciembre 2017
Volumen 83 nº 12 página(s) 2605-14

Revisión sobre la toxicidad renal de los quimioterápicos antineoplásicos en pediatría.

Resumen:

La toxicidad renal por quimioterápicos antineoplásicos (QAN) es acumulativa, y generalmente sólo es parcialmente reversible. Puede manifestarse como reducción dl filtrado glomerular, por trastornos del equilibrio hidroelectrolítico o en forma de insuficiencia renal aguda. Es necesario vigilar cuidadosamente la función renal de los pacientes tratados, porque la disfunción renal puede ser clínicamente silente al principio.

Cuando esté indicado, se debe considerar la reducción de la dosis del QAN, o incluso su retirada, para evitar el deterioro progresivo de las funciones glomerular y tubular.

En una tabla se indica la tasa de incidencia de nefrotoxicidad con diferentes QAN. Los que se asocian a incidencias más elevadas son cisplatino (10-80%), ifosfamida (1,4-30%),

metotrexato (1,8-12%), nitrosoureas a dosis altas (<10%), carboplatino a dosis alta (0-25%).

La nefrotoxicidad es rara con actinomicina D, antraciclinas, ciclofosfamida, gemcitabina, melfalán y vincristina.

En el artículo se revisan con especial detalle la nefrotoxicidad de la ifosfamida y la de cisplatino.

Ifosfamida

La ifosfamida fue introducida en terapéutica en 1970. Es un agente alquilante análogo de la ciclofosfamida, con actividad significativa sobre una amplia variedad de tumores, en adultos y en niños. Los dos compuestos difieren entre sí por la posición del grupo 2-cloroetilo.

La elevada incidencia de cistitis hemorrágica asociada a este fármaco, con casos en ocasiones graves y compromiso de la función vesical, condujo rápidamente a una limitación de su empleo. Posteriormente, se identificó que el 2-mercaptoetanosulfonato (MESNA) podía detoxificar los metabolitos responsables sin comprometer la eficacia antineoplásica. Se conoce la nefropatía inducida por ifosfamida desde 1972. Su incidencia en niños ha sido variable según la serie publicada, de entre 1,4% y 30%.

No se conoce bien el mecanismo. Se cree que la toxicidad podría estar correlacionada con la producción de grandes cantidades de cloroacetaldehido, que no se forma en la metabolización de la ciclofosfamida. Este metabolito es altamente tóxico sobre las células epiteliales. La toxicidad puede afectar cualquier segmento de la nefrona, de manera individual o combinada, aunque lo más común es que se afecte el túbulo proximal.

La nefrotoxicidad de la ifosfamida se manifiesta en forma de insuficiencia renal aguda (IRA) o crónica (IRC), que puede obligar a suspender el tratamiento y a limitar el uso de otros fármacos nefrotóxicos, toxicidad tubular proximal, síndrome de Fanconi (que puede constar de fosfaturia e hipofosfatemia, bicarbonato en orina y acidosis tubular proximal, potasio elevado en orina junto con hipopotasemia, calciuria e hipocalcemia, o magnesiuria e hipomagnesemia), toxicidad tubular distal, diabetes insípida nefrogénica o acidosis tubular distal.

Los principales factores de riesgo son edad <5 años, dosis total administrada, asociación con cisplatino, nefropatía previa, nefrectomía previa y presencia de malformación renal.

Cisplatino

Fue introducido en oncología en 1971. Se trata de un complejo neutro con dos grupos clorhidrato unidos por enlaces reversibles y dos aminas inertes en posición cis. Circula fijado a proteínas plasmáticas en un 90% 2 h después del inicio de su administración; parece tener una eliminación trifásica, con tres valores de t½, de 30 min, 60 min y 24 h, respectivamente.

Se ha constatado la acumulación de metabolitos tóxicos en el interior de las células tubulares.

La afectación de la función renal causada por cisplatino puede ser aguda o crónica. La aguda aparece 24-48 h después de la administración, sobre todo si la hidratación no había sido adecuada. En esta fase se reduce sobre todo el filtrado glomerular, y la lesión renal es debida a necrosis tubular. Se afecta sobre todo el asa de Henle, el túbulo distal y los colectores, y se manifiesta clínicamente por niveles alterados de electrolitos o insuficiencia renal con todas sus manifestaciones clínicas. En muchos casos la suspensión del tratamiento se sigue de la recuperación de la función renal. Las manifestaciones crónicas son reducción progresiva de la función renal: atrofia tubular, fibrosis intersticial y reacciones inflamatorias crónicas con linfocitos y células plasmáticas.

La hipomagnesemia es la alteración hidroelectrolítica más frecuente; en casos graves puede dar lugar a tetania o a convulsiones.

El carboplatino causa una toxicidad renal similar, pero con menor frecuencia, y generalmente menos grave que la causada por cisplatino.

Con el fin de reducir su nefrotoxicidad, es preciso asegurar una buena hidratación. La adición de diuréticos como manitol y furosemida no protege más que la hidratación sola. Sólo los pacientes que reciben dosis altas (por ej., 100 mg/m²) obtienen un efecto beneficioso de la diuresis forzada. El déficit de magnesio puede potenciar la nefrotoxicidad del cisplatino, y por este motivo se recomienda la administración de suplementos.

Se han propuesto varios productos (N-acetilcisteína, alfa-tocoferol, ácido lipoico, tiosulfato salicilato sódico, ebseleno, capsaicina, D-metionina, amifostina) para reducir la nefrotoxicidad del cisplatino, pero no hay pruebas de la eficacia de ninguno de ellos.