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Última actualización: 29/10/2020
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Dimmitt S, Stampfer H, Martin JH. When less is more – Efficacy with less toxicity at the ED50
British Journal of Clinical Pharmacology (Br J Clin Pharmacol)
julio 2017
Volumen 83 nº 7 página(s) 1365-8

La individualización de las dosis para obtener un efecto beneficioso máximo y un mínimo de efectos indeseados es siempre un reto. A menudo se demuestra que son suficientes las dosis que dan alrededor de un 50% del efecto máximo, la llamada dosis efectiva 50, DE50.

Un análisis de la relación dosis-respuesta de la mayoría de los fármacos demuestra que por encima de la DE50 la eficacia aumenta sólo de manera marginal, pero los efectos adversos siguen aumentando, sobre todo con los fármacos agonistas.

Utilizar la dosis efectiva mínima es particularmente deseable cuando un fármaco es utilizado durante períodos prolongados o con finalidad preventiva, como por ejemplo la mayoría de los fármacos cardiovasculares.

En este artículo se exploran los factores que determinan que uso muy prevalente pero a menudo innecesario de dosis altas o de aumentos progresivos de la dosis en varias veces la DE50, y que pueden dar lugar a efectos indeseados.

Dosificación basada en pruebas

La DE50 es la dosis necesaria para obtener un 50% de la respuesta deseada en un 50% de los pacientes. Por lo tanto es calculada a partir de una curva dosis-respuesta, trazando una línea (vertical) sobre el eje de las dosis (abscisas) donde se aprecie un 50% de la respuesta deseada. Al igual que la DL50 y la DT50, las solicitudes de autorización de medicamentos también suelen citar la DE50.

Es preocupante que mucho de lo que se conoce sobre la DE50 no es comunicado a los profesionales sanitarios. Los fabricantes disponen de algunos datos sobre la relación-dosis respuesta, basados generalmente en variables subrogadas (colesterol, hemoglobina glicosilada, etc.). Si disponen de datos sobre cuatro o más dosis, pueden calcular una DE50 de manera bastante precisa.

El valor de la DE50 tiene poco que ver con las dosis recomendadas. Estas suelen ser más altas, no sólo porque las compañías recomiendan dosis más altas que la DE50 para dar lugar a un efecto más intenso (generalmente sobre una variable subrogada), sino también porque los participantes en ensayos clínicos son más jóvenes y pesan más que las personas de edad avanzada que suelen recibir estos fármacos.

Por otra parte, en los ensayos en los que se usan variables compuestas (por ejemplo en patología cardiovascular) los resultados son difíciles de interpretar, porque se da el mismo peso a todas las variables (por ej., muerte o angina estable). El uso de estas variables reduce el valor de NNT, y así el efecto beneficioso parece mayor de lo que es realmente.

Por ejemplo, la digoxina era recomendada en la fibrilación auricular porque reduce la frecuencia ventricular, y para la insuficiencia cardíaca (IC) porque reduce la tasa de ingreso hospitalario por insuficiencia ventricular izquierda. No obstante, una revisión sistemática demostró que a las dosis recomendadas incrementa la mortalidad. Además, las concentraciones séricas de digoxina más altas se asocian a mayor mortalidad. La digoxina ya no es recomendada para el tratamiento de primera línea.

Otro ejemplo es la metformina. En el ensayo independiente UKPDS mejoró variables de diabetes y cardiovasculares, incluida la mortalidad. Es interesante que a menudo la metformina es utilizada a dosis inferiores a la DE50, que es de unos 2 g.

Otro ejemplo es la espironolactona. En el ensayo RALES, a una dosis aproximadamente equivalente a la DE50, redujo la mortalidad en pacientes con IC en la misma magnitud que los muy promocionados antagonistas de la angiotensina, que son utilizados a dosis varias veces más altas que la DE50. Por ejemplo, candesartán es utilizado a dosis que equivalen a 32 veces la DE50, sin que haya pruebas convincentes de que los resultados sean más favorables. En el tratamiento de la IC, losartán a dosis de 150 mg no fue mejor que a dosis de 50 mg al día, y lisinopril a dosis de 33 mg al día no es superior a 4 mg al día, sobre la mortalidad por todas als causas. Las dosis más altas de estos dos fármacos redujeron una variable más blanda, el ingreso hospitalario, pero a cambio incrementaron la incidencia de efectos adversos graves, como insuficien