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Última actualización: 21/7/2017
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Karagiannis GS, Pastoriza JM, Wang Y, Harney AS, Entenberg D, Pignatelli J, Sharma VP, Xue EA, Cheng E, D'Alfonso TM, Jones JG, Anampa J, Rohan TE, Sparano JA, Condeelis JS, Oktay MH. Neoadjuvant chemotherapy induces breast cancer metastasis through a TMEM-mediated mechanism
Science Translational Medicine (Sci Transl Med)
5 de julio 2017
Volumen 9 nº 397 página(s) eaan0026

En el tratamiento del cáncer de mama, el principal objetivo de la quimioterapia preoperatoria (neoadyuvante) es reducir la masa tumoral para poder realizar una lumpectomía (extirpación del tumor y parte del tejido circundante) en lugar de una mastectomía completa. Cuando fue introducida, hace unos 25 años, fue usada inicialmente en el tratamiento de tumores de gran tamaño. No obstante, a medida que iba disminuyendo el número de mujeres con tumores de gran tamaño, se comenzó a usar la quimioterapia preoperatoria también para el tratamientod e mujeres con tumores de menor tamaño.

Al estudiar el proceso de intravasación o entrada de células tumorales en los vasos sanguíneos, los autores descubrieron que, además de matar las células tumorales, la quimioterapia también puede incrementar la intravasación. Grupos de células conocidas colectivamente como el microambiente tumoral de las metástasis (TMEM) pueden actuar como puentes que facilitan la entrada de las células tumorales en los vasos sanguíneos, y los autores de este trabajo descubrieron que varios tipos de quimioterápicos pueden aumentar la cantidad de complejos TMEM y el número de células tumorales circulantes en sangre. Los autores también determinaron que un fármaco llamado rebastinib puede interferir con la actividad del TMEM y ayudar a limitar el riesgo incrementado de diseminación de células tumorales.

Las células de cáncer de mama se diseminan a través de puntos de intravasación de células tumorales dependientes de TIE2/MENACalc/MENAINV, denominados microambiente tumoral de las metástasis (TMEM), que están validados clínicamente como marcadores pronósticos de metástasis en pacientes con cáncer de mama.

Mediante el empleo de tejido fijo y técnicas de imagen de un modelo en ratón y xenoimplantes de origen humano, los autores demostraron que la quimioterapia incrementa la densidad y la actividad de los puntos TMEM y la expresión de Mena, y promueve las metástasis a distancia.

Además, en los tumores residuales de pacientes que habían recibido quimioterapia neoadyuvante con paclitaxel tras doxorrubicina y ciclofosfamida, se hallaron incrementos de la puntuación TMEM y de su patrón de expresión de la isoforma MENAINV, de mecanismo relacionado, lo que sugiere que la quimioterapia, a pesar de que disminuye el tamaño del tumor, incrementa el riesgo de diseminación metastásica.

Se registró reversión de la actividad TMEM inducida por la quimioterapia y de la diseminaciónd e células tumorales bien con la administración de rebastinib, un inhibidor de la TIE2, o bien por supresión del gen MENA.

Los resultados indican que la puntuación TMEM aumenta y que la expresión de la isoforma de MENA cambia con la quimioterapia, lo que se puede utilizar para redecir las alteraciones metastásicas con las que el tumor responderá a la quimioterapia. Además, los inhibidores de la función TMEM podrían mejorar los efectos clínicos beneficiosos de la quimioterapia neoadyuvante o en las pacientes con metástasis.