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Última actualización: 17/11/2017
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Ref. ID 101674
 
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Jakobsen JC, Nielsen EE, Feinberg J, Katakam KK, Fobian K, Hauser G, Poropat G, Djurisic S, Weiss KH, Bjelakovic M, Bjelakovic G, Klingenberg SL, Liu JP, Nikolova D, Koretz RL, Gluud C. Direct-acting antivirals for chronic hepatitis C
Cochrane Database of Systematic Reviews (Cochrane Database of Systematic Reviews)
6 de junio 2017
Volumen 6 página(s) CDO12143

ANTECEDENTES: En el mundo millones de personas sufren hepatitis C (HC), que puede dar lugar a hepatopatía grave, hepatocarcinoma y muerte. Los antivíricos de acción directa (AAD) son intervenciones relativamente nuevas y caras para la HC crónica. Resultados preliminares sugieren que los AAD pueden erradicar el virus de la hepatitis C (VHC) de la sangre (respuesta virológica sostenida). No obstante, todavía es discutible si la erradicación del VHC de la sangre elimina la HC del organismo, mejora la supervivencia y produce menos complicaciones.

OBJETIVOS: Evaluar los efectos beneficiosos y lesivos de los AAD en personas con HC crónica.

MÉTODOS: Se incluyeron los ensayos clínicos (EC) en los que se comparó un AAD (o varios en combinación) con el tratamiento habitual o placebo, como intervención única o asociada a otras, en pacientes adultos con HC crónica. Se describen los métodos de búsqueda y selección de los ensayos, en bases de datos bibliográficas y registros nacionales e internacionales de ensayos clínicos, hasta octubre de 2016.

Las variables principales fueron morbididad atribuida a HC, acontecimientos adversos graves y calidad de vida. Las secundarias fueron mortalidad por todas las causas, ascitis, hemorragia de varices esofágicas, síndrome hepatorrenal, encefalopatía hepática, carcinoma hepatocelular, acontecimientos adversos no graves y respuesta virológica sostenida. Se aplicaron diversos análisis estadísticos para evitar sesgos y la calidad de cada ensayo fue evaluada con la escala GRADE.

PRINCIPALES RESULTADOS: Se incluyeron 138 ensayos con un total de 25.232 participantes. Estos EC evaluaron 51 AAD diferentes (o combinaciones). En 128 ensayos el grupo control recibió placebo.

Todos los ensayos mostraron elevado riesgo de sesgo.

84 EC evaluaron AAD comercializados o en desarrollo (13.466 participantes), y 57 EC evaluaron AAD retirados del mercado o cuyo desarrollo fue interrumpido.

Los EC incluyeron participantes que no habían recibido tratamiento anteriormente (95 ensayos) o que sí lo habían recibido (17 ensayos), o ambos tipos (24 ensayos).

Los genotipos del VHC fueron el 1 (119 ensayos), el 2 (8 ensayos), el 3 (6 ensayos), el 4 (9 ensayos) y el 6 (un ensayo).

Se identificaron dos ensayos en curso de realización.

El metanálisis de los efectos de todos los AAD comercializados o en desarrollo no mostró pruebas de diferencia en la morbididad por HC y la mortalidad por todas las causas [OR=3,72 (IC95%, 0,53-26,18); p=0,19; I²=0%; 2.996 participantes; 11 ensayos; pruebas de muy baja calidad].

Dado que no había resultados sobre morbididad por HC y muy pocos sobre mortalidad [AAD: 15 de 2.377 (0,63%), comparado con 1 de 617 en los grupos control (0,16%)], no fue posible realizar análisis secuencial de EC sobre la mortalidad por todas las causas.

El metanálisis de todos los AAD comercializados o en desarrollo no mostró pruebas de diferencia en la incidencia de acontecimientos adversos graves [OR=0,93 (IC95%, 0,75-1,15); p=0,52; I²=0%; 15.817 participantes; 43 ensayos; pruebas de muy baja calidad]. El análisis secuencial de EC demostró que la puntuación Z acumulada cruzaba el límite de futilidad (falta de efecto demostrable) en un análisis estadístico de ensayo secuencial, lo que demuestra que no había suficiente información para descartar que los AAD, comparados con placebo, reducen el riesgo de acontecimiento adverso grave en un 20%.

El único AAD que mostró una diferencia significativa del riesgo de acontecimientos adversos graves cuando fue metaanalizado por separado fue simeprevir [OR=0,62 (IC95%, 0,45-0,86)]. No obstante, el análisis secuencial de ensayos demostró que no había suficiente información para confirmar o rechazar una reducción del riesgo relativo de por lo menos un 20%, y cuando se excluyó un ensayo con un resultado extremo, el resultado del metanálisis no mostró diferencia.

Los AAD comercializados o en desarrollo parecieron reducir el riesgo de falta de respuesta virológica sostenida [RR=0,44 (IC95%, 0,37-0,52); p<0,00001; I²=77%; 6.886 participantes; 32 ensayos; pruebas de muy baja calidad]; el análisis secuencial de ensayos confirmó este resultado del metanálisis.

Sólo uno de 84 ensayos evaluó los efectos de los AAD sobre la calidad de vida (con la escala SF-36 de salud mental y la SF-36 de salud física).

Los AAD retirados del mercado o cuyo desarrollo fue interrumpido no mostraron pruebas de efecto sobre la morbididad por HC y la mortalidad por todas las causas [OR=0,64, (IC95%, 0,23-1,79); p=0,40; I²=0%; 5 ensayos; pruebas de muy baja calidad]. Sin embargo, los AAD retirados parecieron aumentar la incidencia de acontecimientos adversos graves [OR=1,45 (IC95%, 1,22-1,73); p=0,001; I²=0%; 29 ensayos; pruebas de muy baja calidad], y el análisis secuencial de ensayos confirmó este resultado del metanálisis.

La mayoría de los resultados fueron obtenidos a corto plazo; por lo tanto, no se puede ni confirmar ni rechazar efectos a largo plazo de los AAD.

Ninguno de los 138 ensayos dio información útil sobre los efectos de los AAD sobre las demás variables secundarias (ascitis, hemorragia de varices esofágicas, síndrome hepatorrenal, encefalopatía hepática y carcinoma hepatocelular).

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES: “En conjunto, los AAD comercializados o en desarrollo no parecen tener ningún efecto sobre el riesgo de acontecimientos adversos graves. El simeprevir podría tener un efecto beneficioso sobre el riesgo de acontecimientos adversos graves. En todos los demás análisis, no se pudo ni confirmar ni rechazar que los AAD tengan algún efecto clínico. Los AAD parecieron reducir el riesgo de no alcanzar una respuesta virológica sostenida. La relevancia clínica de los efectos e los AAD sobre la respuesta virológica es discutible, porque esta es una variable subrogada no validada. Todos los ensayos y sus resultados mostraron un elevado riesgo de sesgo, por lo que nuestros resultados probablemente sobreestiman la magnitud del efecto beneficioso e infraestiman la de los efectos perjudiciales. La calidad de las pruebas fue muy baja.”

El resumen de este metanálisis en PubMed contiene una inusual invitación a leer un comentario de la propia plataforma PubMed. Entre otras cosas, dice lo siguiente:

“Sin embargo, (los autores) concluyen erróneamente en la frase anterior que “los AAD no parecen tener efecto alguno sobre el riesgo de morbididad por HC ni sobre la mortalidad por todas als causas”. Si no hay datos, ¿cómo se puede llegar a esta conclusión? La falta de pruebas de un efecto no es prueba de falta del efecto.

Aleatorizar a pacientes con HC a placebo y observarlos durante 10 a 20 años para ver si adquieren patologías que sabemos que son causadas por el virus cuando existe un tratamiento que elimina la infección, puede plantear un reto bioético. Es cierto que no todos desarrollarán hepatocarcinoma o insuficiencia hepática, pero tampoco esto ocurre con en otras patologías que tienen un tratamiento reconocido”.


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