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Última actualización: 16/10/2019
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Okano A, Isley NA, Boger DL. Peripheral modifications of [?[CH2NH]Tpg4]vancomycin with added synergistic mechanisms of action provide durable and potent antibiotics
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America)
13 de marzo 2017
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En la búsqueda de nuevos antibióticos, se ha sugerido que se puede superar la resistencia a la vancomicina mediante la introducción de dos modificaciones periféricas en la molécula de este glucopéptido, que le confieren dos mecanismos adicionales e independientes entre sí de los que no dispone la vancomicina original. En este trabajo se demuestra que estos análogos de la vancomicina modificados en sus puntos de fijación periféricos tienen escasa tendencia a adquirir resistencia frente a enterococos resistentes a vancomicina, y que tanto su potencia antimicrobiana como la duración de su actividad frente a gérmenes resistentes siguen patrones no predecibles con los conocimientos actuales.

Después de modificar los puntos de fijación con el fin de conferir fijación dual d-Ala-dAla/d-Ala-d-Lac para superar directamente la base molecular de la resistencia a la vancomicina, se han explorado modificaciones estructurales para mejorar la potencia antimicrobiana y conferir mecanismos sinérgicos adicionales de acción.

Se describe una modificación en la periferia de la molécula, en un C terminal, por la que se introduce una sal de amonio cuaternario. Se observó que da lugar a un análogo de vancomicina con un segundo mecanismo de acción que es independiente de la fijación d-Ala-d-Ala/d-Ala-d-Lac.

Esta modificación, que induce permeabilidad de la pared celular y es complementaria a la inhibición de la síntesis de la pared bacteriana inhibida por los glucopéptidos, confiere un incremento de 200 veces de la potencia antimicrobiana frente a enterococo resistente a la vancomicina.

Además, se demuestra que este tipo de modificación de un C terminal puede ser combinada con una segunda adición de un radical 4-clorobifenil)metil al disacárido de vancomicina, para producir fármacos todavía más potentes, con una CIM de 0,01-0,005 µg/mL. Esta potencia es atribuida a los tres mecanismos de acción, independientes entre sí pero sinérgicos, de los que solamente uno necesita la fijación al receptor d-Ala-d-Ala/d-Ala-d-Lac.

Finalmente, se demuestra que estos análogos de la vancomicina tienen escasa propensión a provocar resistencias de los enterococos resistentes a vancomicina, y que la duración de su actividad y potencia antimicrobiana sigue ahora un patrón predecible, por el que la probabilidad de desarrollo de resistencia es mucho menor con tres mecanismos de acción que con dos, y con dos que con uno. Por eso se espera que no se desarrollen fácilmente resistencias a estos nuevos antibióticos.

[Curiosamente, no se ofrecen detalles sobre la estructura, ni tan solo sobre la denominación, de estos nuevos compuestos. ¿Cuestión de secretos relacionados con las patentes?]