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Última actualización: 30/3/2020
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McGettigan P, Ferner RE. PCSK9 inhibitors for hypercholesterolaemia
British Medical Journal (BMJ)
19 de enero 2017
Volumen 356 página(s) j188

El título de este editorial resulta ilustrativo en referencia de los nuevos fármacos inhibidores del PCSK9: nuevos fármacos, viejos problemas.

El NICE recomienda los nuevos fármacos para la prevención primaria y secundaria en personas con hipercolesterolemia familiar heterozigótica primaria cuyas concentraciones de colesterol LDL sean persistentemente superiores a 5,0 mmol / L (prevención primaria) o 3,5 mmol / L (prevención secundaria).

En la hipercolesterolemia no familiar o la dislipidemia mixta, los fármacos se recomiendan sólo como prevención secundaria para pacientes con un alto o muy alto riesgo de enfermedad cardiovascular y concentraciones de colesterol LDL por encima de los umbrales definidos después de que se haya alcanzado la dosis máxima de otros fármacos.

Cuestiones

Las reducciones de colesterol LDL son impresionantes, pero hay importantes cuestiones todavía por resolver. En primer lugar, no existe certeza que las disminuciones de las cifras de colesterol se asocien a efectos clínicos beneficiosos. Otros ejemplos previos con fármacos como los fibratos, el torcetrapib y la combinación niacina-laropiprant de liberación prolongada redujeron la concentración de colesterol LDL, pero no la mortalidad global.

En segundo lugar, las personas con mayor necesidad de reducción del colesterol LDL son aquellas con hipercolesterolemia familiar. En la hipercolesterolemia familiar heterocigótica, que afecta a cerca de 1 de cada 500 personas, se producen reducciones de alrededor de un 60%. Sin embargo, en pacientes con la forma homocigótica mucho más rara y grave, los receptores LDL son defectuosos o ausentes, y los inhibidores PCSK9, por lo tanto, tienen efectos considerablemente menores.

Además, son tratamientos crónicos, de administración parenteral, aunque por el momento no se dispone de datos de cumplimiento más allá de los 18 meses. Por otro lado, se dispone de poca información en pacientes menores de 18 años o mayores de 75, mujeres embarazadas, con diabetes tipo 1, problemas renales o hepáticos graves, hepatitis C o infección por VIH. Estos grupos de pacientes no se han incluido en los ensayos de desarrollo con estos fármacos.

Evolocumab i alirocumab son inmunogénicos y pueden causar reacciones de hipersensibilidad y reacciones en el punto de inyección. Pfizer detuvo el desarrollo de bococizumab, otro anticuerpo monoclonal PCSK9, debido a que su inmunogenicidad provocó con mucha frecuencia reacciones de hipersensibilidad y pérdida de eficacia. También se han descrito efectos neuropsiquiátricos y cognitivos. Otros efectos adversos aparecerán con el tiempo de uso.

Por todo ello, sabemos por los resultados de los ensayos clínicos, que los inhibidores de PCSK9 reducen la concentración de colesterol LDL a corto plazo, pero todavía no estamos seguros de los resultados a largo plazo ni de los potenciales riesgos. Por el contrario, no existe duda de la eficacia de las estatinas en prevencion secundaria para reducir el riesgo de nuevos acontecimientos cardiovasculares y la mortalidad por todas las causas en un 15%. Sus efectos adversos están bien establecidos. Las reacciones graves como la rabdomiólisis significativa son raras, aunque las estatinas pueden aumentar el riesgo de diabetes. Las estatinas genéricas también son económicas. La dosis máxima de atorvastatina genérica cuesta menos de 1 libra esterlina por semana en Gran bretaña; Los inhibidores de PCSK9 cuestan 100 veces más.

Los inhibidores de PCSK9 son un ejemplo seductor de la medicina del siglo XXI, utilizando tecnología de anticuerpos monoclonales para explotar una fascinante observación genética y un cuidadoso análisis fisiológico. Hay otros inhibidores en la tubería, incluido el inclisiran, un pequeño ARN interferente que reduce la síntesis de PCSK9 y la concentración de colesterol LDL en voluntarios sin hipercolesterolemia en un ensayo de fase I.

Evolocumab y alirocumab, sin embargo, han sido autorizados sobre la base de una medida bioquímica sustituto, en lugar de resultados clínicamente relevantes. Por ahora, NICE tiene razón al limitar el uso de estos costosos medicamentos a subgrupos altamente seleccionados. Su eficacia clínica y la seguridad a largo plazo siguen siendo inciertas.