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Última actualización: 18/10/2019
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Davis C, Lexchin J, Jefferson T, Gotzsche P, McKee M. "Adaptive pathways” to drug authorisation: adapting to industry?
British Medical Journal (BMJ)
16 de agosto 2016
Volumen 354 página(s) i4437

El resumen de este excelente comentario es que no hay pruebas de que las vías adaptadas propuestas por la EMA para el registro de nuevos medicamentos beneficien a los pacientes y a la salud pública.

Un componente importante de la regulación de los medicamentos es su autorización o registro. Desde los años sesenta, tras la epidemia de focomelia por talidomida, se desarrollaron legislaciones protectoras de la salud pública. Sin embargo, el nivel de pruebas que hay que aportar para registrar un nuevo medicamento es materia de debate. La industria farmacéutica considera que el procedimiento es demasiado complejo y caro, y que retrasa el acceso de los pacientes a medicamentos que salvan vidas.

La industria y otros promueven un “cambio de paradigma” que permita la aprobación de nuevos medicamentos solamente sobre la base de resultados preliminares, para recoger la información sobre efectos beneficiosos y perjudiciales sólo después de la comercialización y la primera experiencia de uso clínico. Sin negar que pudiera existir alguna circunstancia que justifique el rápido acceso de los pacientes a fármacos con datos preliminares, las pruebas indican que los reguladores han sido hasta ahora demasiado permisivos en su interpretación de los criterios normativos cuando han aplicado procedimientos abreviados o acelerados de evaluación, que las normas reguladoras actuales son ya demasiado laxas, y que estas exigencias bajas no han logrado incentivar una genuina innovación terapéutica.

El nuevo modelo de evaluación y autorización de la comercialización de nuevos fármacos denominado “vías adaptativas” es el producto del think tank NEWDIGS (New Drug Development Paradigms), del MIT y financiado por la industria farmacéutica. El modelo de vías adaptativas se saltaría varios pasos cuyo objetivo es proteger a los pacientes de los medicamentos inseguros e ineficaces, y permitiría comercializar con mayor rapidez nuevos medicamentos para “necesidades médicas no cubiertas”, con menos datos clínicos.

La EMA inició un plan piloto para probar el nuevo paradigma y publicó un informe en julio de 2016. Dado que el proyecto fue terminado antes de que alguno de los fármacos incluidos en él hubiera sido autorizado, no se sabe lo que la EMA entiende por “necesidades no cubiertas”, y el informe no contiene información crucial sobre el diseño y fiabilidad de los estudios utilizados para generar pruebas de eficacia y seguridad. A pesar de todo, la EMA ha calificado el proyecto como un éxito e integrará las vías adaptativas a la regulación europea actual.

Cuando la EMA anunció el procedimiento de autorización condicional de comercialización, que permite la aprobación en una fase anterior del proceso de desarrollo del nuevo medicamento, lo justificó porque lo reservaría para enfermedades graves debilitantes, enfermedades huérfanas y situaciones de emergencia. Pero no parece que estas limitaciones vayan a aplicarse en el caso del nuevo modelo ahora anunciado, que prevé la “aprobación adaptativa” de algunos medicamentos que normalmente recibirían una autorización de comercialización corriente.

La comercialización de los medicamentos aprobados por vías adaptativas sería autorizada en una etapa anterior del desarrollo del fármaco, con datos preliminares. Por ejemplo, las compañías pueden evaluar su fármaco en pequeños y muy seleccionados grupos de pacientes, realizar ensayos clínicos de menor tamaño y duración, y usar variables subrogadas en lugar de las clínicas. Las compañías también podrían ser autorizadas a cortocircuitar la fase III, y obtener el registro con estudios de fase II sin grupo de comparación. El desarrollo del producto continuaría después de su comercialización, y las compañías buscarían ampliaciones de las indicaciones autorizadas.

Casi la mitad de los fármacos en investigación con los que se ha completado la fase II con éxito fallan en la fase III, principalmente por falta de eficacia o de seguridad. Esto indica que si los nuevos fármacos fueran aprobados sobre la base de los datos obtenidos en la fase II, existiría una probabilidad de 50% de que sean tóxicos, ineficaces o ambas cosas a la vez. La evaluación empírica sistemática de las publicaciones médicas demuestra que los ensayos clínicos con menor número de pacientes, más cortos o únicos tienden a sobreestimar la magnitud del efecto del tratamiento, o incluso a hacer creer que es eficaz o seguro un fármaco que en realidad no lo es.

La evaluación de variables subrogadas también da lugar a sobreestimación del efecto beneficioso.

Datos del mundo real (o de la práctica real)

Recientes revisiones han puesto de manifiesto que el uso de grandes bases de datos electrónicas ha dado resultados contradictorios en la identificación de nuevas señales de farmacovigilancia y en su confirmación. En una revisión se haló que los estudios piloto de gran tamaño y con financiación pública en la UE (se refiere a PROTECT) y en EEUU (se refiere a OMOP y a Sentinel y su predecesor Mini-Sentinel) han fracasado básicamente en producir datos creíbles sobre efectos adversos nuevos anteriormente no sospechados y no han sido capaces de dar resultados reproducibles. Se citan ejemplos de resultados discordantes entre estudios sobre la misma cuestión efectuados en bases de datos diferentes o con métodos ligeramente diferentes en la misma base de datos, y se citan resultados de estudios observacionales que han sido posteriormente desmentidos por los resultados de ensayos clínicos: efecto protector del tratamiento hormonal sustitutivo (THS) y de los AINE sobre la enfermedad de Alzheimer, del THS sobre la cardiopatía isquémica y de las vitaminas antioxidantes sobre la prevención de la patología cardiovascular, el cáncer y la mortalidad. Además, cuando los resultados de los estudios observacionales son contrarios a los intereses de las grandes compañías, estas los ponen sistemáticamente en duda con el argumento de que no son fiables.

Reversión o restricción del uso

Los estudios sobre prácticas terapéuticas que fueron posteriormente calificadas como ineficaces por ensayos clínicos con elevado número de pacientes y bien diseñados, demuestran que el médico puede ser muy lento en abandonar los tratamientos ineficaces o peligrosos. Esto se debe en parte a que los nuevos datos emergen en pequeñas dosis, y a menudo son puestos en duda cuando hay intereses económicos, abundan los conflictos de intereses y se ponen en duda las reputaciones de determinadas personas.

Mensajes clave

1) La industria farmacéutica presiona a los reguladores europeos para acelerar la aprobación de nuevos medicamentos.

2) Un mecanismo propuesto, las vías adaptativas (o adaptadas) confía en datos clínicos preliminares, variables subrogadas y estudios observacionales, todos los cuales alcanzan conclusiones incorrectas sobre la relación beneficio-riesgo de los nuevos medicamentos.

3) La defensa de la aprobación precoz de nuevos medicamentos asume que una vez el nuevo medicamento esté en el mercado, se reunirán rápidamente datos fiables sobre eficacia y efectos adversos, y que la rápida diseminación del uso del nuevo medicamento se puede revertir. Las pruebas disponibles no indican que eso sea cierto.

4) El nuevo informe de la EMA sobre su plan piloto sobre procedimientos adaptativos es lamentable y deja muchas preguntas sin respuesta. Es urgentemente necesario un debate transparente e inclusivo sobre las esperanzas depositadas en los procedimientos adaptativos.

Este artículo nació en una reunión en Bruselas en abril de 2016 sobre vías adaptadas y acceso a medicamentos, organizada por la Alianza Europea por la Salud Pública.
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