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Última actualización: 21/7/2018
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Moore N. Lessons from the fatal French study BIA-10-2474
British Medical Journal (BMJ)
24 de mayo 2016
Volumen 353 página(s) i2727

En enero de 2016, el ensayo clínico en fase I sobre el fármaco BIA-10-2474 realizado en Rennes dejó a un voluntario inicialmente sano muerto, y a otros tres con graves secuelas neurológicas, algunas de ellas permanentes.

El ensayo con este fármaco de quiero y no puedo no era inusual. De hecho consistía en cuatro estudios: dosis únicas ascendentes, dosis múltiples ascendentes, un estudio de interacción con alimentos y algunas pruebas farmacodinámicas para identificar posibles indicaciones. El incremento de dosis se basó en datos farmacocinéticos obtenidos en estudios en animales y de la serie anterior en este mismo ensayo de fase I.

El estudio de dosis únicas ascendentes se realizó sin incidentes, hasta que se alcanzó la dosis máxima, de 100 mg. Las primeras cuatro series de las dosis múltiples ascendentes no mostraron problemas hasta 20 mg durante 10 días. De golpe, en el 5º día de la 5ª serie (50 mg al día), un participante presentó problemas neurológicos y fue ingresado en hospital. Al día siguiente los demás participantes recibieron su tratamiento. Tres de los cuatro participantes restantes presentaban síntomas neurológicos y fueron ingresados en hospital. Se recuperaron, alguno con secuelas greaves, pero el primer participante ingresado falleció.

No se registraron síntomas precursores. Las TAC mostraron lesiones anteriormente nunca descritas en la médula oblongata y el tálamo. Se pudo revisar a alrededor de 80% de las personas que habían recibido anteriormente el fármaco, y no se registraron síntomas ni lesiones a la RMN.

El fármaco

El BIA-10-2474 es un inhibidor parcialmente irreversible de la amida hidrolasa de los ácidos grasos (FAAH). Este enzima participa en el metabolismo de la anandamida. Desde que se conoce la anandamida la FAAH ha sido identificada como una posible diana farmacológica. Anteriormente se habían evaluado varios otros inhibidores de la FAAH en la especie humana, que fueron abandonados por falta de efecto. De manera inusual, la toxicidad del BIA-10-2474 había sido estudiada en cuatro especies animales, pero no se halló nada inesperado, excepto una posible toxicidad pulmonar en perros que habían recibido dosis muy altas. La farmacocinética no era lineal, de modo que la semivida de eliminación aumentaba a medida que aumentaba la dosis, lo que es indicativo de posible acumulación a dosis altas.

El fármaco fue calificado no de alto riesgo, y el protocolo del estudio de fase I no fue inusual, para un fármaco del que no se esperaba especial toxicidad. Quizá el incremento de dosis en el estudio de dosis múltiples ascendentes fue demasiado brusco (de 20 mg al día en la 4ª serie a 50 mg al día en la 5ª) (datos corregidos en el original, tal como constan en la fe de erratas publicada en BMJ el 24 de mayo (BMJ i2956), y las dosis fueron demasiado elevadas: se obtuvo una inhibición máxima de la FAAH con 3 mg al día o menos. La razón de probar estas dosis tan altas es inexplicable. el BIA-10-2474 no es muy selectivo sobre la FAAH y a dosis más elevadas inhibirá otros enzimas, con consecuencias desconocidas. Cuando la FAAH está totalmente bloqueada, la anandamida utilizará la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa, lo que da lugar a endoperóxidos y prostaglandinas. Además, no se conoce la toxicidad de las dosis altas de anandamida. Sin embargo, cuando el primer participante fue ingresado en hospital se debía haber suspendido el estudio para analizar las causas de lo ocurrido.

¿Qué ocurrió pues? Un comité de expertos, desconcertado por lo ocurrido, no pudo dar otra explicación razonable que el mismo fármaco. Entre las causas posibles, la de un efecto de umbral sobre otras vías enzimáticas parece la más plausible.

Recomendaciones

Aparte del seguimiento cuidadoso de los participantes en este tipo de estudios, y de la necesaria prudencia si algo inesperado ocurre, incluso si es raro, el comité realizó algunas recomendaciones de sentido común.

- Cuando se evalúen fármacos con acción sobre el sistema nervioso central, es obligatoria una evaluación completa del estado neurocognitivo de los participantes.

- En los estudios de incremento de dosis debe transcurrir un tiempo suficiente entre los diferentes períodos para poder analizar los resultados del grupo anterior antes de dar la dosis al siguiente. En este estudio los datos utilizados para el análisis fueron los del segundo al último grupo. Puede que hayan pasado por alto fenómenos de modificación de parámetros farmacocinéticos dependiente de la dosis.

- En los estudios de incremento de dosis se deben considerar todos los datos conocidos anteriormente en estudios en humanos, y no sólo en animales, tal como consta en las recomendaciones europeas.

- Se debe constituir un grupo internacional de expertos para considerar la metodología de los estudios de “primer uso en el ser humano” y las mejores maneras de proteger a los participantes.

- Los resultados de los estudios de primer uso de un fármaco en el ser humano deben hacerse públicos, sobre todo si se ha detenido de manera prematura el desarrollo del fármaco.

En cualquier caso, la recomendación más importante fue la primera: no hay que probar fármacos en el ser humano si no se les ha identificado alguna utilidad terapéutica potencial. Todos los fármacos son peligrosos, a pesar de que algunos sean útiles. Por eso, ¿no sería preferible definir la utilidad potencial de un fármaco antes de exponer a personas a sus peligros?

[Se dicen cosas de sentido común. No obstante, calificar de incremento "quizá" demasiado brusco el hecho de pasar de dosis múltiples de 20 mg al día a dosis múltiples de 50 mg al día probablemente revele una actitud de autocomplacencia generalizada entre todos los profesionales y burócratas que, de un modo u otro, intervienen en el desarrollo de nuevos fármacos. Un CEIC atento tendría que haber objetado esta y otras partes del protocolo, por imprudentes.]