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Última actualización: 20/9/2020
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Zanos P, Moaddel R, Morris PJ, Georgiou P, Fischell J, Elmer GI, Alkondon M, Yuan P, Pribut HJ, Singh NS, Dossou KSS, Fang Y, Huang X-P, Mayo CL, Wainer IW, Albuquerque EX, Thompson SM, Thomas CJ, Zarate Jr CA, Gould TD. NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites
Nature (Nature)
26 de mayo 2016
Volumen 533 página(s) 481-6

A pesar de que se dispone de numerosos fármacos monoaminérgicos para el tratamiento de la depresión, la mayoría de los pacientes necesitan varias semanas de tratamiento, si no meses, para responder a estos productos, y muchos no alcanzan nunca una remisión sostenida de los síntomas.

La (R,S)-ketamina es un antagonista glutaminérgico no competitivo que actúa sobre el receptor del N-metil-d-aspartato (NMDA). Tiene efecto antidepresivo rápido y sostenido tras la administración de una dosis única a pacientes con depresión. No obstante, su empleo se asocia a efectos adversos.

Aunque el enantiómero S de la ketamina es más potente para inhibir el receptor NMDA, el enantiómero R tiene una acción antidepresiva más potente. Además, otro antagonista del NMDA, el fármaco experimental MK801, no mostró efecto antidepresivo. Por lo tanto, la inhibición del NMDA no parece ser el mecanismo que explique el efecto antidepresivo de la ketamina.

Muchos metabolitos de la ketamina no han sido estudiados con detalle, porque no tienen efecto inductor de la anestesia, que es la indicación tradicional de la ketamina. La investigación de estos metabolitos no anestésicos condujo a la evaluación del metabolito enantiómero R (2R,6R) hidroxinorketamina (HNK).

En este estudio se demuestra que la metabolización de la (R,S)-ketamina a su metabolito (2S,6S;2R,6R)-hidroxinorketamina (HNK) es esencial para obtener el efecto antidepresivo, y que el enantiómero (2R,6R)-HNK ejerce acciones sobre el comportamiento, sobre el EEG, electrofisiológicas y celulares en ratones.

Estas acciones son independientes de la inhibición del receptor NMDA. De hecho, se ejercen a través de la activación precoz y sostenida de los receptores AMPA (alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol ácido propiónico).

También se demostró que el metabolito (2R,6R)-HNK carece de los efectos indeseados de la ketamina.

Los autores concluyen que sus resultados demuestran el descubrimiento de un nuevo mecanismo que explica las propiedades antidepresivas de la (R,S)-ketamina y tienen relevancia para el desarrollo de antidepresivos de nueva generación y de efecto rápido.

[Algunos de los autores tienen intereses sobre la patente de la (2R,6R)-HNK.]

La ketamina tiene efectos adversos psicotomiméticos. No obstante, el HNK no produjo inhibición prepulso, que en el ser humano se asocia a esquizofrenia. Por lo tanto, es probable que el HNK no potencie el riesgo de psicosis. Un efecto adverso menos preocupante de la ketamina, tanto en ratones como en la especie humana, es la producción de síntomas motores anormales; en el presente estudio, estos efectos no fueron observados en ratones que recibieron HNK.